黃蒼濕疹噴霧薄膜劑處方優化

王曉瑜，張 磊，郭一沙，李慧敏，王振國*，張 莉*

0 引言

皮膚病是軍隊的常見病和多發病，病因復雜，是影響戰斗力的重要因素之一。傳統治療皮膚病的劑型多為軟膏劑、氣霧劑等，但這些劑型多有易感染、護理復雜、不良反應較大等缺點。噴膜劑[1]為近年出現的一種新型制劑，起效快，使用方便，用后亦無需包扎，護理簡便。本研究選用PVP-30、殼聚糖、HPMC為成膜材料，采用正交設計法優化噴膜劑的處方組成，以期得到最優的輔料配比。后期加入含有黃柏和蒼術提取物的藥物溶液，用于治療陰囊炎[2]。

1 儀器與材料

1.1 儀器 AEG-2220電子天平(日本島津)；ZK-025B電熱真空干燥箱(上海試驗儀器有限公司)；BMM-5500C電子顯微鏡(深圳市博視達光學儀器有限公司)。

1.2 材料 聚乙烯比咯烷酮(PVP-30)(天津市化學試劑批發部，批號：20071204)；羥丙甲基纖維素(HPMC)(湖州展望藥業有限公司，批號：200606036)；殼聚糖(鄭州潤杰化工產品有限公司，批號：20061002)；冰醋酸(天津市化學試劑廠，批號：20150204)；無水乙醇(天津醫藥化學有限公司，批號：20150127)。

2 方法

2.1 輔料的選擇 通過查閱文獻及預實驗結果，本研究確定以PVP-30濃度、殼聚糖濃度、HPMC濃度、乙醇濃度為因素，每個因素選取3個不同水平，采用正交表L9(34)安排實驗[3]。因素水平如表1。以噴射效果、成膜質地、流動性、緊繃感以及成膜時間為指標優化噴霧薄膜劑的處方組成的最佳配比。

表1 因素水平表

2.2 黃蒼濕疹噴霧薄膜劑的制備 取黃柏、蒼術各15 g入煎煮2次，合并煎出液，備用。配置乙醇濃度分別為25%、35%、45%,含煎出液20%的9個試驗號的樣品溶液。按因素水平表設計量加入PVP-30攪拌至完全溶解，滴入冰醋酸控制其濃度在0.05%左右，之后按設計量分別將HPMC、殼聚糖均勻灑于上述溶液內靜置溶脹，待完全溶脹后用玻璃棒攪拌直至全部溶解，即得[4]。

2.3 噴膜劑的質量評估

2.3.1 噴射效果考察 將噴膜劑置入噴瓶中，噴射5次，觀察噴霧劑的噴出效果，霧狀記3分，細柱狀記2分，柱狀記1分。

2.3.2 成膜質地考察 將載玻片水平置于桌面，在距離載玻片5 cm的高度處，對載玻片噴射3次，室溫下自然成膜，觀察所成膜的表面情況，成膜均勻表面無小顆粒記3分，成膜較均勻表面有不明顯的微小顆粒記2分，成膜較均勻表面有明顯可見的微小顆粒記1分。

2.3.3 流動性考察 在玻璃板上用記號筆畫出一條起始線，相隔20 cm處再畫一條直線。將玻璃板水平置于桌面，在距離玻璃板10 cm的高度處噴射3次，噴射完畢迅速垂直立起玻璃板并計時，以液體流過另一條線為計時終點，所用時間即為所得分數(以分鐘計)，平行3組實驗，取平均值。

2.3.4 緊繃感考察 以人手背皮膚為實驗對象，在距手背5 cm處對其噴射3次后涂抹均勻，待成膜后用力握拳、松開，反復3次，感受不到緊繃感記3分，略有緊繃感記2分，緊繃感明顯記1分。同等條件下，平行3組實驗，取平均值。

2.3.5 成膜時間考察 操作方法同緊繃感考察，噴射完畢，涂抹均勻后開始計時，所成膜完全干燥為計時結束，同等條件下，平行3組實驗，取時間平均值。以成膜的最長時間為總分(以分鐘記)，用總分減去所成膜的分鐘數為所得分[5-6]。

3 結果

3.1 正交試驗結果 以噴射效果、成膜質地、流動性、緊繃感以及成膜時間為指標，評價指標結果見表2。

表2 L9(34)正交試驗設計與結果

3.2 方差分析 綜合評分方差分析結果見表3。由正交實驗和方差分析結果可知，因素對評價指標的影響顯著順序為C>D>B>A。根據總分結果分析，確定出噴霧薄膜劑的較優工藝條件是A3B1C1D3。即PVP-30濃度6.0%、殼聚糖濃度0.2%、HPMC濃度1.0%、乙醇濃度45%。

3.3 制備工藝驗證 按照優化處方A3B1C1D3，制備3批噴膜劑樣品，對其進行質量評價。結果3批樣品噴射效果均為霧狀，成膜質地均勻表面無小顆粒，流動性時間平均值為2 min 57 s。成膜時間平均值為3 min 15 s，成膜后用力握拳、松開，感受不到緊繃感。

表3 方差分析

4 討論

4.1 成膜材料選擇 噴膜劑是結合膜劑、噴霧劑、貼劑的優點制備成的一種新型制劑，其噴灑在皮膚表面，可形成一層可溶性的生物薄膜，能延緩藥物的停留時間，阻隔患處與空氣間的接觸，從而省去其他敷料與處理過程，有效隔離空氣中的細菌與病毒等病原微生物。隨著藥用高分子成膜材料的發展，成膜材料的選擇成為噴膜劑制備成功的關鍵因素[7]。常用的成膜材料主要分為天然高分子成膜材料和合成高分子成膜材料兩大類。其中最常用的為聚乙烯醇(PVA)類，但由于其具有常溫下溶解度偏低、在中藥提取液中成膜質地粗糙[8]噴射效果較差等缺點，故本實驗不選用其作為成膜材料。

PVP作為一種合成的水溶性高分子化合物，具有優異的溶解性能及生理相容性。對皮膚、黏膜、眼等不形成任何刺激。PVP的水溶液具有一定的黏度，一般用K值表示，常見的有PVP K90、PVP K30、PVP K25等，由于PVP K90分子質量過大，溶解后不宜噴出，故不選用。PVP K30、PVP K25等在達到相同的成膜效果時，PVP K30的用量最少，故本實驗選用PVP K30為成膜材料[9]。

殼聚糖又稱脫乙酰甲殼素，是一種天然的高分子聚合物，由于其具有生物官能性、安全性和微生物降解性等優良性能而被醫藥界廣泛關注[10]。殼聚糖不溶于水，易溶于弱酸，溶解后的殼聚糖產生氨基(NH2+)，這些氨基通過結合負電子來抑制細菌，使其產生良好的抑菌效果，同時，殼聚糖還具有促進傷口愈合、吸收傷口滲出物、調節機體免疫作用等優點[11]。使用殼聚糖為成膜材料制備噴膜劑，對治療濕疹將產生事半功倍的效果。在殼聚糖的溶解過程中使用冰醋酸來促進其溶解，高濃度的冰醋酸會對皮膚黏膜產生一定的損傷，本實驗使用的冰醋酸濃度為0.05%左右，為低濃度冰醋酸，不僅不會對皮膚黏膜產生傷害，還具有一定的消毒清潔作用[12]。

HPMC是非離子型纖維素混合醚中的一個品種，少量可緩慢溶于冷水，成膜性良好，一般作為輔助成膜材料促進薄膜形成。

4.2 處方優化 利用正交實驗設計研究，優化影響該噴膜劑質量的多因素實驗，獲得理想的實驗結果，優化出最佳處方A3B1C1D3。按照優化處方A3B1C1D3制備的3批噴膜劑樣品的質量評價結果良好。