冠狀動脈慢血流與血管內皮的相關性研究及藥物干預

王 月，葛 華，劉麗楠，高 旺，吳羿穎

0 引言

目前，我國居民心血管疾病的患病率及死亡率仍然處于上升階段[1]。近年來，隨著冠狀動脈造影技術的日益成熟及廣泛應用，心血管介入醫師對于造影結果的分析越來越全面。在排除溶栓治療后、冠狀動脈成形術后、冠狀動脈痙攣、冠狀動脈擴張、心肌病、瓣膜病等因素后，冠狀動脈遠端血管充盈緩慢的情況稱為原發性冠狀動脈慢血流現象(Primary coronary slow flow phenomenon，CSFP)，最初由Tambe等[2]于1972年提出，但目前對于慢血流的機制及藥物治療效果仍不明確。因此，本研究進一步探討冠狀動脈慢血流與血管內皮的相關性及應用麝香通心滴丸進行藥物干預的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 連續選取2016年12月至2017年12月于沈陽醫學院附屬中心醫院循環內科因胸痛、胸悶就診的患者59例，符合人體試驗倫理學標準，并得到倫理委員會的批準，患者已知曉該實驗。入選標準：排除溶栓治療后、冠狀動脈成形術后、冠狀動脈痙攣、冠狀動脈擴張、心肌病、瓣膜病等因素，并且進行冠狀動脈造影檢查，無冠狀動脈病變的患者，測量校正的TIMI幀數，校正的TIMI幀數≥27幀為慢血流患者,選入為試驗組(CSFP組，28例)，血流正常的患者為對照組(NCF組，31例)。排除標準：冠狀動脈明顯狹窄，冠脈內栓塞、痙攣、夾層、擴張，心臟瓣膜疾病，心肌橋，心肌病，3個月內的急性心肌梗死，頻發室性心律失常，左右心室功能不全，活動性肝臟疾病，甲狀腺功能異常，結締組織病，急慢性腎臟疾病，正在接受糖皮質激素等藥物治療的患者，對造影劑過敏者，對麝香通心滴丸過敏的患者，同意進行隨訪的患者，并簽署知情同意書。

1.2 實驗方法 術前患者常規抽血送至我院檢驗科進行低密度脂蛋白、尿酸、同型半胱氨酸檢測；進行冠狀動脈造影檢查[3]：行冠狀動脈造影手術，采取校正的TIMI幀數測量血流速度[4-5]，首幀是血流抵達冠脈血管的血管壁兩端，并存在向前的血流，末幀是血流抵達末端血管，鯨魚尾的分支作為前降支末端解剖分支，選取鈍緣支的最遠端的分支作為回旋支的最遠端分支，右冠狀動脈的末幀選取后外側支的第一分支，鑒于前降支解剖及生理相關因素，將前降支所得的數目除以1.7得到校正的TIMI幀數，≥27幀為慢血流患者[6]。將符合入組標準并且不符合排除標準的患者選入為試驗組，留取血樣，并離心后留取血清，保留血清于-80 ℃冰箱中保存，統一進行NO、ET-1檢測，術中給予患者應用麝香通心滴丸4粒舌下含服5 min，采取同一體位再次測量校正的TIMI幀數，術后患者應用藥物1個月后再次檢測上述指標。

2 結果

2.1 入選患者基本資料及總體情況對比 兩組患者年齡、性別、糖尿病、高血壓、吸煙、飲酒史基本資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。慢血流隨訪的患者中，有5例因再發胸痛于急診進行處置，1例因再次發作胸痛而入院治療，1例患者合并有睡眠呼吸暫停低通氣綜合征。隨訪1個月過程中，患者未發生惡性心律失常及猝死。慢血流患者中，9例患者為三支血管血流速度減慢，17例患者存在兩支血管血流速度減慢，2例患者存在一支血管血流速度減慢。兩組一般資料比較見表1。

表1 兩組患者基本臨床資料比較

2.2 兩組臨床效果比較 試驗組同型半胱氨酸、低密度脂蛋白、尿酸、ET-1高于對照組，NOS低于對照組，提示試驗組患者存在內皮功能障礙，見表2。將試驗組患者的校正TIMI(CTFC)與同型半胱氨酸、低密度脂蛋白、尿酸、ET-1繪制散點圖，見圖1～圖5。結果顯示，血漿同型半胱氨酸、低密度脂蛋白、尿酸、ET-1與平均CTFC呈正相關，依次得出線性相關系數：r=0.82，P<0.05；r=0.79，P<0.05；r=0.79，P<0.05；r=-0.68，P<0.05；r=0.81，P<0.05。

表2 兩組患者各項指標結果比較

圖1 平均CTFC與血HCY水平的線性關系

圖2 平均CTFC與血尿酸水平的線性關系

圖3 平均CTFC與血低密度脂蛋白線性關系

圖4 平均CTFC與ET-1水平的線性關系

圖5 平均CTFC與NOS水平的線性關系

選取對照組患者，測量校正的TIMI幀數，使患者舌下含服麝香通心滴丸4丸，5 min后采取同一體位，再次測量校正的TIMI幀數。結果顯示：慢血流組患者應用藥物前的平均CTFC值為40.24±8.98，含服麝香通心滴丸5 min后，平均CTFC為33.91±6.61,治療前后比較，差異有統計學意義(P<0.05)。術后患者繼續口服藥物1個月后，同型半胱氨酸、低密度脂蛋白、尿酸、NO、ET-1與未應用藥物時比較,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 慢血流患者用藥前后數值比較

3 討論

目前，慢血流的發生機制仍不清楚。有研究顯示，慢血流患者室顫及惡性心律失常的發生率高于血流正常的患者[7]，慢血流的患者不僅會發生血流速度下降，心肌的耗氧量也會下降[8]。關于其機制主要有內皮功能損傷學說，即內皮不僅具有屏障功能，還具有舒張功能。內皮分泌多種物質，參與了血管的舒張與收縮，內皮功能受損會影響血管的舒張與收縮功能。Sezgin等[9]研究發現，慢血流患者與血流正常組患者比較，內皮功能指標NO下降，但是其內含子4 VNTR與E298A基因多態性之間缺乏相關聯系；Kundi等[10]發現，慢血流的發生與內皮功能存在顯著的相關性，同時與炎癥也存在相關性，但并不能根據內皮水平評估內皮功能，因其樣本量少，需要進一步的大樣本研究；Jin等[11]發現，慢血流患者NO、ET-1、脂聯素與血流正常的患者比較，應用替米沙坦進行干預，可以改善內皮功能。上述研究均提示內皮損傷與慢血流的發生存在相關性。

另外，Baruteu等[4]研究發現，HCY與慢血流存在相關性，主要是通過對內皮細胞產生毒性作用，促進炎癥及細胞黏附，減少NO的合成，增加釋放。尿酸[12]也是反映內皮功能的相關指標。本研究結果提示，慢血流患者與血流正常的患者比較，低密度脂蛋白主要對內皮功能產生影響。Niu 等[13]的研究發現，阿托伐他汀可以通過降低ET-1，升高NO，改善cEPCs的數量，從而改善內皮功能，達到進一步治療慢血流的效果。本研究結果表明，慢血流組中同型半胱氨酸、低密度脂蛋白、尿酸、ET-1較對照組升高，而NO水平較對照組下降，并且平均校正TIMI與同型半胱氨酸、低密度脂蛋白、尿酸、ET-1呈正比，與NO呈反比，提示慢血流患者存在內皮功能的損傷。