一例速發型肝素誘導的血小板減少癥患者的病例分析

王 可，褚燕琦，趙 雯，閆素英*

0 引言

肝素誘導的血小板減少癥(Heparin induced thrombocytopenia，HIT)是一種免疫介導的不良反應，以血小板減少為主要臨床表現，伴或不伴血栓形成。在應用肝素的患者中發生率為1%～3%[1]。雖然其是相對罕見的一種肝素用藥的并發癥，但HIT具有可能引發嚴重血栓栓塞的風險，嚴重威脅著患者的生命安全[2]。60%的HIT患者血小板計數在肝素給藥的5～10 d出現明顯降低，即經典型HIT，僅有少數患者為速發型[3]。本文對1例速發型HIT病例進行分析，以提高對此類不良反應治療及監護的認識。

1 病例介紹

患者，女，62歲，既往體健。主因“突發右下肢發涼、麻木、疼痛5 d”于2019年3月26日入院。5 d前患者無明確誘因出現右下肢發涼、麻木、疼痛，呈持續性，無意識喪失、無黑曚，在當地就診，予輸液治療后未好轉，為求進一步診治來我院，急診以“下肢動脈栓塞”收入院。6 d前外院超聲心動圖提示非梗阻性肥厚型心肌病，二尖瓣、三尖瓣大量反流，入院后明確診斷，保守治療。既往無高血壓、糖尿病、冠心病史，否認肝病、腎病、輸血史，無食物藥物過敏史。

入院后查體:體溫36 ℃，脈搏93次/min，呼吸19次/min，血壓120/83 mmHg。身高170 cm，體重65 kg。神志尚清，言語欠清。右下肢色蒼白，皮溫涼，感覺減退，運動尚可。右側肱動脈、橈動脈搏動未觸及，雙側股動脈、左側橈動脈搏動可觸及。輔助檢查:血常規，白細胞計數(WBC)8.48×109/L，紅細胞計數(RBC)3.04×1012/L，血紅蛋白(Hb)93 g/L，血小板計數(PLT)484×109/L;生化，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)65 IU/L，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)76 IU/L。

入院診斷:右側下肢動脈栓塞、右側股深動脈閉塞、右側股淺動脈閉塞、右側腘動脈閉塞、非梗阻性肥厚型心肌病、心功能不全、右側脛動脈閉塞、二尖瓣反流、肺動脈高壓、雙側肺部感染、雙側胸腔積液、腸系膜上動脈栓塞。

2 診療過程

入院后給予那屈肝素鈣注射液0.6 ml q12 h皮下注射抗凝治療，阿托伐他汀鈣20 mg qn口服降脂治療，谷胱甘肽1.2 g qd靜滴、葡醛內酯100 mg tid口服保肝治療，以及琥珀酸亞鐵緩釋片0.4 g qd、葉酸5 mg qd、甲鈷胺片0.5 mg tid口服治療貧血。

2019年4月1日(入院第7天)患者訴右小腿疼痛，皮溫較前發涼，皮膚發白，急查床旁血管超聲示:雙下肢動脈內中膜不均增厚伴斑塊(多發)、右側股淺動脈栓塞(完全型)、右側股深動脈栓塞(完全型)、右側腘動脈閉塞、右側脛后動脈閉塞，考慮病情較前加重，于17∶00在局麻下行右股腘動脈血栓抽吸+右脛后動脈球囊擴張+右股動脈置管溶栓術，術中生命體征平穩，術后安全返回病房，給予肝素鈉1.25萬U+48 ml 0.9%氯化鈉注射液微量泵泵入抗凝，尿激酶25萬U+50 ml 0.9%氯化鈉注射液微量泵泵入溶栓，繼續降脂、保肝、抗貧血治療。

術后第1天，患者神情精神可，右足仍發涼，色蒼白，局部發紺。4月2日血常規:WBC 11.49×109/L，PLT 82×109/L(見圖1);12∶10凝血功能:國際標準化比值(INR)1.19，凝血酶原時間(PT)14.9 s，活化部分凝血酶原時間(APTT)38.2 s，血漿D-二聚體>20.0 μg/ml;21∶36凝血功能:INR 1.28，PT 15.9 s，APTT 78.2 s，血漿D-二聚體>20.0 μg/ml。見圖2。

術后第2天，患者晨起無特殊不適，右足仍發涼，色蒼白，局部發紺。4月3日血常規:WBC 9.62×109/L，PLT 48×109/L;凝血功能:INR 1.30，PT 16.0 s，APTT 75.7 s，血漿D-二聚體>20.0 μg/ml。患者血小板計數較前顯著降低，考慮肝素誘導的血小板減少癥。停用肝素，請藥劑科會診，予以阿加曲班20 mg +10 ml 0.9%氯化鈉注射液24 h微量泵泵入替代治療。4 h后APTT 74.3 s，未調整泵速，泵速4 ml/h。見表1。

圖1 患者血小板變化情況

圖2 患者APTT和INR變化情況

表1 阿加曲班泵速調整

時間泵速(ml/h)4月3日14∶32～4月5日00∶4044月5日00∶40～4月5日16∶1064月5日16∶10～4月7日01∶3384月7日01∶33～4月10日10∶5594月10日10∶55～4月11日08∶1064月11日08∶10～4月11日09∶573

術后第3天，患者無特殊不適，神情精神可，右下肢皮溫暖，局部發紺，右足色蒼白。4月4日7∶02血常規PLT 51×109/L;凝血功能:INR 1.72，PT 19.9 s，APTT 80.2 s，血漿D-二聚體>20.0 μg/ml。17∶16在局麻下行右股動脈切開取栓術+下肢動脈造影術。術畢安返ICU。右足皮溫較左足低，右足皮膚顏色及疼痛較術前明顯改善，超聲可于踝關節水平探及脛前動脈及脛后動脈血流。術后繼續阿加曲班抗凝治療。23∶27血常規PLT 69×109/L。23∶05時APTT 33.8 s，調整阿加曲班泵速至6 ml/h。

4月5日5∶19時APTT 73.5 s。血常規:PLT 70×109/L。13∶54時APTT 69.7 s，阿加曲班泵速調至8 ml/h;20∶36時APTT 79.0 s。

4月6日，患者神志清楚，述右小腿疼痛，精神稍煩躁，前一日右下肢取栓術后復查超聲顯示股淺動脈閉塞，右小腿遠端疼痛伴皮溫減低。患者行血小板因子4(Platelet factor 4，PF-4)抗體檢測示陽性。PLT恢復至106×109/L，APTT 78.3 s。

4月7日，PLT 167×109/L，APTT 81.3 s。4月8日，PLT 226×109/L，APTT 80.6 s。4月11日13∶07時行右側大腿截肢術。給予阿司匹林100 mg qd口服抗血小板治療，利伐沙班10 mg qd口服繼續抗凝治療。4月19日出院。

3 討論

3.1 HIT的診斷 HIT診斷的4T′s評分從血小板減少的數量特征、血小板減少的時間特征、血栓形成類型，以及是否存在其他導致血小板減少的原因4個要素考慮[4]。該患者在過去30 d內曾使用過肝素類藥物，再次使用肝素后24 h內血小板計數從330×109/L下降至82×109/L，降幅達75.2%。肝素用藥期間血小板計數的最低值為48×109/L。下肢動脈栓塞加重未緩解。停用肝素后給予阿加曲班替代抗凝治療，患者血小板計數3 d后升高至正常范圍。無其他引起血小板減少癥的原因。4T′s評分為7分，PE-4抗體檢測陽性。Ⅱ型免疫相關性HIT診斷明確，且按照血小板計數下降的時間順序分類，屬于速發型HIT。

3.2 HIT的初始 治療HIT患者一經診斷或者高度懷疑應立即停用肝素，并接受非肝素類抗凝藥物治療。抗凝治療藥物主要是胃腸外給藥的比伐蘆定、阿加曲班和磺達肝癸鈉，低分子肝素不能用于HIT治療[4]。其中，阿加曲班和比伐盧定具有FDA批準的適應證，可用于防治HIT患者的血栓形成。本病例中，患者使用肝素后出現了血小板計數的顯著減低，立即停用肝素，予以阿加曲班微量泵泵入替代治療。阿加曲班初始給藥時不建議靜脈推注負荷量，肝功能正常者輸注的速率為2 μg/(kg·min)。肝功能異常患者需減量。對于肝臟功能異常、心力衰竭、嚴重全身水腫或心臟外科術后患者，建議初始輸注速率為0.5～1.2 μg/(kg·min)[4]。本病例中，考慮患者心功能較差，轉氨酶稍高，因此，阿加曲班的初始泵速設定較低，為4 ml/h，約為0.41 μg/(kg·min)，并根據APTT監測結果進一步調整，目標APTT水平為基線的1.5～3倍，即控制在60～120 s范圍內。4月4日23∶05時APTT僅為33.8 s，調整泵速至6 ml/h即0.62 μg/(kg·min)。之后APTT水平均維持在目標范圍內。

患者手術效果不理想，且手術對血管內皮的刺激也增加了血栓進一步形成的可能性。綜合考慮之下，擬行截肢手術。阿加曲班的半衰期約39～51 min，不受年齡、性別和腎功能的影響。停藥后APTT在2～4 h內可恢復至用藥前水平，但抑制凝血酶作用能持續12～24 h[5]。患者4月11日13∶07行手術。術前逐漸減低泵速，9∶57停用阿加曲班。手術時應密切監護患者出血情況。

3.3 HIT的過渡治療 當血小板計數升高至150×109/L或恢復至基線水平，考慮將阿加曲班過渡到使用華法林或新型口服抗凝藥(New oral anticoagulants，NOACs)維持抗凝治療。患者截肢術后，繼續使用利伐沙班抗凝治療。目前，支持NOACs用于急性HIT治療的有效性和安全性的證據逐漸增加，其中利伐沙班的使用經驗最多[6]。《肝素誘導的血小板減少癥中國專家共識(2017)》中建議的利伐沙班初始用量為15 mg tid，血小板計數恢復正常或發生急性血栓栓塞事件21 d后減量至20 mg qd[4]。2018年美國血液病學會《靜脈血栓栓塞管理指南:肝素誘導的血小板減少癥》指出，對于急性HIT患者，推薦使用利伐沙班15 mg bid至血小板計數恢復正常(一般PLT≥150×109/L)后減量至20 mg qd[7]。而臨床上利伐沙班的用量不一，根據個體情況給藥[7-8]。患者術后抗血小板治療中，綜合評估患者的出血與栓塞風險，利伐沙班未按推薦量20 mg qd給予，應積極監護患者的凝血功能變化。

本例提示，對于應用肝素的患者應特別注意監測血小板計數變化，積極詢問用藥史，及時發現疑似HIT的患者，采取有效措施降低血栓形成的風險。HIT發生時應立即停用肝素，評估患者病情，選擇合適的非肝素類抗凝藥物進行替代治療。使用阿加曲班時，應注意密切監測APTT凝血參數，調整輸注速度，使APTT水平維持在目標范圍之內。當病情穩定，血小板計數恢復至基線水平，應考慮阿加曲班過渡為華法林或NOAC維持抗凝治療。藥師應做好臨床用藥安全的監護工作，及時發現可能的藥物不良事件并積極采取有效的措施，降低對患者造成的傷害。