A型肉毒毒素在治療頸源性頭痛中的臨床應用

倪芝琳，金 軍，申 文，袁 燕*

0 引言

頸源性頭痛(Cervicogenic headache，CEH)是由頸椎的骨質、椎間盤或周圍軟組織的病變所引起的綜合征，臨床表現以慢性、單側頭痛為主[1]。Sjaastad等[2]在1983年首次提出頸源性頭痛的概念，用以區分偏頭痛和叢集性頭痛。頸源性頭痛好發于30～50歲中年人群，男女比例為1∶4[3]。目前，國內患病率尚無確切數據，但由于電子產品的廣泛使用和長期的頸部姿勢不良，導致其患病率逐年增高，并且趨于年輕化。A型肉毒毒素除應用于醫療美容外，其肌內注射治療現已用于治療多種慢性疼痛，并且臨床療效確切[4-5]。本文通過闡述A型肉毒毒素治療頸源性頭痛的機制和用法，旨在為其在頸源性頭痛治療中的應用提供進一步的臨床指導。

1 A型肉毒毒素的概述

肉毒毒素(Botulinum toxin,BTX)是厭氧性肉毒梭菌產生的一種嗜神經細胞外毒素，約有40個亞型，其中8種血清型是基于抗原特異性，可分為A、B、C1、C2、D、E、F、G 8個抗原型[6]。其中A型肉毒毒素(Botulinum toxin type A，BTX-A)毒力最強、療效持久且穩定，制備簡單，因此,在臨床上應用最廣[7]。A型肉毒毒素是由輕鏈(活動狀態)和重鏈(非活動狀態)組成的雙鏈蛋白，分子量為150 000。在生理情況下，神經沖動傳入，鈣離子內流促進突觸囊泡與突觸前膜融合，囊泡中乙酰膽堿釋放后經過神經肌肉接頭間隙與突觸后膜的受體結合發生去極化，以電緊張擴步導致動作電位的發生，引起肌肉收縮[8]。其中有3種蛋白質參與乙酰膽堿胞吐過程：突觸相關蛋白(SNAP-25)、突觸融合蛋白和突觸前膜中的囊泡蛋白[9]。具有鋅肽鏈內切酶活性的輕鏈可切割SNAP-25，干擾了sNARE介導的蛋白質轉運和神經遞質釋放，同時,通過與胞吐作用的外源性蛋白結合,破壞轉運蛋白的肽鍵，導致肌肉松弛性麻痹。重鏈作為輕鏈轉移過程中的分子伴侶，通過與神經節苷脂受體和細胞膜上的特異性蛋白質相結合，維持輕鏈的穩定[10]。二者相互結合保證了肌松作用持續數天至數月不等[11-12]。

2 A型肉毒毒素治療CEH的機制和臨床應用

頸源性頭痛患者主要癥狀為枕后部疼痛、頸部肌肉僵硬和活動受限。多數學者認為，肌肉的病變是其中的重要一環，由于疼痛引起肌肉痙攣，產生頸部緊繃感[13]，患者活動受限。通常情況下，活動誘發疼痛加重，疼痛導致恐懼，患者因恐懼而減少頸部活動，久之，容易造成肌力下降和肌肉萎縮，繼而又加重頸部脊柱結構的不穩，導致椎體小關節及其周圍軟組織和椎間盤進一步損傷，從而加劇疼痛，進一步導致頸部活動受限，形成“疼痛-活動受限-疼痛”的惡性循環。A型肉毒毒素通過減少神經肌肉接頭乙酰膽堿釋放，松弛痙攣的肌肉，打破惡性循環，改善頸部活動受限。此外，近年來，隨著研究的不斷深入，研究人員發現，除肌松作用外，A型肉毒毒素還具有強大的鎮痛作用，且鎮痛劑量往往小于肌松劑量[14]。目前，關于其鎮痛機制尚無定論，但較為一致的觀點是A型肉毒毒素通過抑制外周感覺神經末梢炎性因子的釋放，間接抑制中樞神經系統痛覺的敏化[15]，來發揮其鎮痛效應。后續研究表明，A型肉毒毒素還可以抑制辣椒素受體1(Transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)[16]，減少外周神經元中谷氨酸、P物質、降鈣素基因相關肽(Calcitonin gene-related peptide，CGRP)等神經遞質的釋放[17]，阻止疼痛信號向中樞的傳遞。此外，動物研究發現，A型肉毒毒素外周注射后，通過逆向軸突運輸，進入中樞神經元中發揮作用[18]。Drinovac等[19-20]發現，A型肉毒毒素能抑制脊髓后角感覺神經元的自發電活動，還能增加中樞神經系統中GABA-A受體和內源性阿片類受體的活性，從而起到減弱中樞敏化的作用。王開樂等[21]通過大鼠模型的研究結果顯示，A型肉毒毒素能降低軟組織中炎性因子的表達水平；Namazi等[22]發現，其能抑制Rho GTP酶誘導的炎癥反應和成纖維細胞增生。

綜上，A型肉毒毒素通過解痙、鎮痛與抗炎等機制，打破病變進程中的惡性循環，從而減輕患者疼痛和改善頸部功能受限，同時阻止病情的進展，因而起到良好的治療作用。目前，A型肉毒毒素已用于糖尿病周圍神經病變[23]、帶狀皰疹后神經痛[24]等神經病理性疼痛、慢性偏頭痛[25]、三叉神經痛[26]、殘肢痛[27]、肌筋膜疼痛綜合征[28]等。

3 A型肉毒毒素治療CEH的方法

目前，市場上的A型肉毒毒素有Botox(Allergan公司，美國)、Dysport(Ipsen公司，英國)、衡力(中國生物制品研究所有限責任公司，中國)、Xeomin(Merz公司，德國)等品牌[29]，國內臨床上常用的為Botox和衡力[30]。

臨床上A型肉毒毒素的使用方式主要是局部注射，其注射靶點主要有肌肉和腺體[31]。醫療美容時常注射于皮內或皮下，而治療頸源性頭痛以肌內注射為主[32]。部分文獻報道，在注射前，臨床醫生先通過觸診的方式尋找激痛點(Trigger point)，激痛點是骨骼肌中因過度應激而產生的小結節[32-34]。在按壓激痛點時，會誘發出原有疼痛[35]。研究發現，相同劑量的肉毒毒素注射到肌肉靶點的運動終板集中區域時效力最強，而激痛點大多位于運動終板集中區域[32]。但是少數文獻只是將肉毒毒素注射至肌內，并未明確指出注射部位是否為激痛點[36-37]。在頸源性頭痛的治療中，常常處理斜方肌、頭夾肌，同時選擇性地處理一些相關的肌肉，如頭半棘肌、顳肌、額肌、胸鎖乳突肌、肩胛提肌、枕肌和頭直肌等[32-34,36-37]。明確注射部位后予以標記，充分暴露治療部位，常規消毒鋪巾，用生理鹽水將A型肉毒毒素稀釋至50～100 U/ml，選用30號無菌注射針頭進行注射，注射時避開血管和神經，同時詢問患者是否有異感出現，回抽無血，每個點注射10～20 U，共5～6個點，治療結束后，再次碘伏消毒，覆蓋無菌紗布，觀察30 min無不適主訴，方可返回病房，囑患者術后3 d保持針眼干燥清潔，避免發生感染。

4 A型肉毒毒素治療CEH的療效和不良反應

Linda等[37]選取28例病史超過1年且藥物治療無效的頸源性頭痛患者，結果顯示，A型肉毒毒素治療組與對照組相比差異無統計學意義(P>0.05)。這可能與樣本量小，同時沒有個體化選擇注射部位有關。并且該試驗為交互式設計，最初接受肉毒毒素治療的患者在治療8周后給予安慰劑治療，表明肉毒毒素的持續時間也會對結果造成影響。Schnider等[34]將33例頸源性頭痛的患者隨機分為2組，接受A型肉毒毒素注射治療的為治療組，共有17例患者，接受生理鹽水注射治療的為對照組，共有16例患者，除注射治療外，兩組患者均接受物理治療。治療結束后短中期隨訪表明，在疼痛緩解方面，治療組與對照組差異無統計學意義(P<0.05)，這可能與以下原因有關：①試驗人數較少；②多數患者物理治療效果佳，因而干擾了肉毒毒素的治療作用；③在隨后的開放式研究中發現，患者在接受第2次A型肉毒毒素治療后疼痛緩解更明顯，提示重復注射較單次注射可能療效更佳。

目前，在A型肉毒毒素治療頸源性頭痛的報道中，除少數患者出現暈眩、針眼痛、頸部僵硬或肌肉無力以及注射部位腫脹外，無嚴重不良反應發生。由此可見，A型肉毒毒素治療頸源性頭痛安全性較高，但是需避免過量使用導致的全身肌肉松弛和呼吸抑制。同時，需要把握注射周期，防止發生過敏反應，一般間隔時間不短于3個月[38]。

5 總結

目前，關于頸源性頭痛的發病機制尚不完全清楚。多數學者認為，頸椎退行性變、頸部肌肉痙攣或無菌性炎癥刺激C1～C3神經根或其分支，導致該病的發生[39-41]。本病通常始發于病側枕部，接著向額、顳、頂以及耳后部放射，疼痛以搏動樣跳痛或脹痛為主，持續時間不定，發作時伴有頸部僵硬感與頸椎活動受限。大多數患者為單側疼痛，少數是兩側交替加重，除疼痛外，一般還伴有患側頸肩上肢等非疼痛表現[42]。此外，當交感神經末梢或椎基底動脈系統受到刺激時，患者會出現頭暈、耳鳴、視物模糊、惡心嘔吐、心律失常、咽部異物感等癥狀。嚴重者可表現為注意力不集中、情緒改變、認知能力下降和精神不振等。國際頭痛協會(HIS)關于頸源性頭痛的最新診斷標準(ICHD-3)包括[43]：A.任何滿足診斷標準C的頭痛。B.臨床、實驗室和/或影像學證據表明頸椎或頸部軟組織疾病或損傷引發頭痛。C.以下因果關系至少滿足2項：①頭痛的發生與頸部疾病或損傷有關；②導致頭痛的頸部疾病或損害改善后頭痛可明顯緩解；③頸椎活動度減少，刺激性動作使頭痛明顯加重；④診斷性神經阻滯有效。D.排除其他類型的頭痛。對于頸源性頭痛的治療，目前臨床上有保守治療和手術治療兩種，保守治療包括藥物治療、物理治療和手法治療，且通常與神經阻滯、射頻熱凝和脈沖射頻治療相聯合；手術治療包括C2神經節切除術、腹側減壓術、背側減壓椎板切除術以及椎板成形術等。以上治療方式短期療效尚可，但長期療效欠佳，且復發率較高，目前尚無法將其治愈。而多項臨床研究證實，A型肉毒毒素治療頸源性頭痛療效確切，但試驗往往樣本量較小，隨訪周期較短。而且注射部位固定，未對患者進行個體化尋找激痛點，同時也缺少激痛點與非激痛點注射療效差異的研究，以及治療效果與注射劑量、注射次數以及間隔周期的相關研究。未來還需要更多大樣本、長周期以及個性化的臨床研究予以規范，同時也需要更多相關基礎研究進一步探索A型肉毒毒素的治療機制。綜上，A型肉毒毒素治療頸源性頭痛安全有效，操作簡便，可在臨床上推廣應用。