清潔驗(yàn)證清潔水平及殘留限度的建立

趙珍平，陳文榮

（奧銳特藥業(yè)股份有限公司，浙江杭州 311227）

原料藥生產(chǎn)共用設(shè)備的清潔驗(yàn)證一直是法規(guī)人員、公司和客戶等關(guān)注的問題。本文重點(diǎn)探討原料藥生產(chǎn)各個(gè)階段共用設(shè)備清潔驗(yàn)證殘留水平確定的技術(shù)解決方案，為原料藥工廠共用生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證殘留水平的設(shè)計(jì)提供參考，同時(shí)制劑生產(chǎn)共用設(shè)備清潔驗(yàn)證也同樣可以參考。本文所有的技術(shù)解決方案均采用Microsoft EXCEL VBA編程自動(dòng)實(shí)現(xiàn)。

1 原料藥清潔殘留需求水平分級(jí)表

隨著原料藥合成步驟越來越接近原料藥成品，清潔徹底程度逐步增加，上一產(chǎn)品在下一產(chǎn)品中允許殘留量會(huì)減少，而API后續(xù)物理操作，例如物料干燥、過篩或粉碎，不會(huì)降低潛在殘留量，所以在API物理操作過程，清潔殘留的限度要求更加嚴(yán)格。根據(jù)以上原則，確定了如下的清潔水平矩陣表（見表1）。

表1 清潔水平矩陣表

2 原料藥生產(chǎn)過程及物料分級(jí)

根據(jù)原料藥生產(chǎn)過程及各步物料種類、中間體及離最終成品的遠(yuǎn)近，將原料藥生產(chǎn)過程各步物料分為6個(gè)階段。6個(gè)階段的物料隨著合成步驟越來越接近原料藥成品，清潔的徹底程度也逐步嚴(yán)格，上一產(chǎn)品在下一產(chǎn)品中允許殘留量逐步減少。以上6種物料所處的階段，換產(chǎn)清潔時(shí)最多有6×6=36種組合，形成不同產(chǎn)品不同物料階段共用關(guān)系組合表（表2）。

表2 不同產(chǎn)品不同物料階段共用關(guān)系組合表

3 建立清潔產(chǎn)品信息表

以一個(gè)車間3個(gè)產(chǎn)品共用一條生產(chǎn)線為例，根據(jù)工藝流程、設(shè)備共用關(guān)系分別為各產(chǎn)品建立清潔產(chǎn)品信息表（見表3），因?yàn)椴煌奈锪想A段對(duì)應(yīng)的清潔要求不盡相同，所以應(yīng)針對(duì)產(chǎn)前產(chǎn)后殘留物不同的特點(diǎn)，分別建立了產(chǎn)前產(chǎn)后不同殘留物對(duì)照信息；如R80501生產(chǎn)A產(chǎn)品后殘留物應(yīng)該是中間體A1；對(duì)于上一產(chǎn)品換產(chǎn)A產(chǎn)品時(shí)殘留物是中間體A3；以A產(chǎn)品示例如下。同樣對(duì)于B產(chǎn)品和C產(chǎn)品也需要建立如下表格。

表3 清潔產(chǎn)品信息表

4 建立清潔殘留計(jì)算表

當(dāng)兩個(gè)產(chǎn)品交叉換產(chǎn)時(shí)，A產(chǎn)品換到B產(chǎn)品及B產(chǎn)品換到A產(chǎn)品應(yīng)形成兩個(gè)清潔殘留計(jì)算矩陣表，三個(gè)產(chǎn)品應(yīng)形成6種組合，示例如表4共用產(chǎn)品交叉表。

表4 共用產(chǎn)品交叉表

為每一個(gè)組合分別建立清潔前后殘留計(jì)算矩陣表，通過計(jì)算機(jī)輔助編程共可得到6組殘留計(jì)算矩陣表，以下以A產(chǎn)品轉(zhuǎn)B產(chǎn)品示例，列出清潔殘留計(jì)算矩陣表（見表5）

5 不同產(chǎn)品設(shè)備殘留限度

根據(jù)以上不同產(chǎn)品之間建立的清潔殘留計(jì)算矩陣表（見表5），通過計(jì)算機(jī)輔助編程可以分別得到待清潔產(chǎn)品與其他產(chǎn)品共用時(shí)不同的殘留可接受限度，但不管下一產(chǎn)品是生產(chǎn)B產(chǎn)品還是C產(chǎn)品，對(duì)于A產(chǎn)品的清潔方法通常是一致的，所以應(yīng)該選擇計(jì)算出的最小值作為殘留限度，A產(chǎn)品的殘留限度見表6。

表5 清潔殘留計(jì)算矩陣表

表6 產(chǎn)品設(shè)備殘留限度

同理，可以得到B產(chǎn)品、C產(chǎn)品清潔殘留限度表