等效均勻劑量在乳腺癌保乳術后調強放射治療優化中的應用

孫 博 陳星宇 王俊杰*

當前，乳腺癌發病率增高，并呈現年輕化趨勢，早期乳腺癌保乳術后行全乳放射治療可增加局部控制率，但放射治療可能引起危及器官(organ at risk，OAR)的不良反應，而靶區劑量的均勻性是影響美容效果的重要因素之一。目前，調強放射治療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)計劃常用劑量體積(dose volume，DV)進行劑量優化，約束條件對劑量-體積直方圖(dose-volume histogram，DVH)上指定的點起作用，而不能對整個DVH曲線進行優化[3]。雖然優化結果中靶區內冷點區域可接受，但冷點的存在可能會導致腫瘤未控或復發。使用等效均勻劑量(equivalent uniform dose，EUD)進行優化，可以提高靶區內冷點劑量，降低OAR受照劑量[4]。

本研究嘗試通過應用EUD優化，提高早期乳腺癌保乳術后調強計劃靶區劑量均勻性，減少靶區冷點導致的腫瘤未控或復發，提高腫瘤局部控制率和生存率，減少放射治療對患側肺和健側乳腺產生的不良反應，同時也提高了美容效果。在OAR中使用EUD優化可降低正常器官受照劑量，降低放射性肺炎的發生率，放射性心臟病和健側乳腺第二腫瘤的發生[3]。本研究對接受保乳術后調強放射治療的早期乳腺癌患者在計劃設計時使用EUD優化的劑量學特點進行分析和比較。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

采用數表法隨機選取于2016年在北京大學國際醫院接受保乳術后行IMRT的15例左側早期乳腺癌患者，年齡35～50歲，中位年齡42歲；手術切緣為陰性，術后病理分期為pT1～2N0M0，卡氏評分(Karnofsky)狀態評分＞90分。根據PTV和OAR，按不同的優化方法分為PTV組、PTV+EUD組和PTV+OAR+EUD組進行計劃設計。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器設備

采用590RT型大孔徑CT模擬定位機(美國GE公司)；Truebeam直線加速器(美國瓦里安公司)；Varian Eclipse治療計劃系統(treatment planning system，TPS)(美國瓦里安公司)。

1.3 治療方法

1.3.1 模擬定位

患者行仰臥位，采用頭臂托加真空墊固位，手臂置于頭臂托支架上，患側乳腺輪廓用鉛絲標記。采用590RT型大孔徑CT模擬定位機在患者平靜呼吸下進行CT掃描，掃描層厚5 mm，掃描范圍從環狀軟骨至肝臟的下緣。圖像傳輸至Varian Eclipse TPS進行靶區和OAR勾畫。

1.3.2 靶區勾畫

由醫生勾畫靶區及OAR，臨床靶區(clinical target volume，CTV)為術后全部乳房，計劃靶區(planning target volume，PTV)為CTV在頭足方向外放1 cm，胸骨、腋窩及肺方向外放0.5 cm，皮膚方向不外放(限皮下0.5 cm)。OAR勾畫雙側肺、脊髓、心臟及健側乳腺。

1.3.3 計劃設計

采用Eclipse TPS13.5治療計劃系統，使用Truebeam直線加速器，采用6 MV X射線治療。根據PTV和OAR，按不同的優化方法分3組進行計劃設計。①PTV組，對PTV及OAR進行DV優化；②PTV+EUD組，對PTV進行DV和EUD優化，OAR進行DV優化；③PTV+OAR+EUD組，對PTV及OAR進行DV和EUD優化。計劃設計布野角度外側范圍為115°～140°，內側角度范圍為290°～320°。3種方式均設計4野調強計劃，從乳腺切線方向布野，角度間隔為15°[5-6](見圖1)。

圖1 乳腺切線方向布野角度

計算網格大小為2.5 mm。為提高靶區適形度，在患者體內形成1.5 cm×3.5 cm的距靶區限量環(R1)。

1.3.4 計劃優化

(1)DV優化。PTV及OAR優化條件包含最大劑量、最大體積、最小劑量和最小體積，PTV處方劑量均為50 Gy，單次2 Gy，共25次。靶區要求100%處方劑量包繞95%的PTV，110%處方劑量的體積為0，優化權重為150。OAR限量患側肺受到20 Gy劑量照射的肺體積(V20)＜15%，心臟V30＜10%，健側乳腺最大劑量(Dmax)＜5 Gy，優化權重為100。

(2)EUD優化。在DV優化基礎上添加的優化，包括最大EUD，最小EUD，a值。PTV靶區Dmina=-30，Dmaxa=35。患側肺和心臟的Dmaxa=2。健側乳腺的Dmaxa=15。

(3)EUD。用于評價某一腫瘤組織或者正常組織受到不均勻劑量照射的生物學效應[7-8]。EUD計算為公式1：

式中N是一個組織結構中體素數目；Di是第i個體素的劑量；a是該組織的生物學參數(對DV反應的描述，a表示一定照射劑量或受累劑量對腫瘤和OAR的生物效應)。a＜0時用于腫瘤組織，越小代表腫瘤組織的生物效應受到劑量冷點的影響越大；當a＞0時，用于控制高劑量，a值越大組織對高劑量熱點的影響越大[9-10]。

1.4 評價指標

計劃滿足100%的劑量包繞95%的PTV，對PTV組分別與PTV+EUD和PTV+OAR+EUD組的靶區的最大劑量(Dmax)，2%體積的劑量(D2%)，平均劑量(Dmean)，中位劑量(Dmedian)，最小劑量(Dmin)，超過處方劑量105%的體積V105，適形度指數(conformity index，CI)和均勻度指數(homogeneity index，HI)。OAR肺V20、V10和V5的平均肺部劑量(mean lung dose，MLD)，心臟(V25，V30，V40，Dmean)[11]和健側乳腺(V5，Dmean)的受照劑量進行評價比較。CI和HI計算為公式2和公式3：

式中Vt，ref為參考等劑量線面所包繞的靶區體積，Vt為靶區體積，Vref為參考等劑量線面所包繞的體積[13]。CI值范圍是 0～1，值越大，表示適形度越好。

式中D2為PTV2%體積接受的劑量，D98為PTV 98%體積接受的劑量，D50為PTV 50%體積接受的劑量，HI越接近于0，均勻性越好。

1.5 統計學方法

利用SPSS22統計軟件進行數據處理，采用配對t檢驗分析，計量資料數據經正態性檢驗符合正態分布。選擇95%置信區間(confidence interval，95%CI)，用均數±標準差(±s)表示，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 靶區劑量學比較

PTV+EUD組的PTV的CI和HI均優于PTV組，差異有統計學意義(t=5.002，t=5.668；P＜0.05)，PTV+EUD組較PTV組Dmin提升了5%，差異有統計學意義(t=-3.909，P＜0.05)，V105體積降低了26.8%，差異有統計學意義(t=6.74，P＜0.05)。PTV+OAR+EUD組PTV的CI和HI均劣于PTV組，差異有統計學意義(t=4.154，t=-4.265，P＜0.05)，PTV+OAR+EUD組較PTV組Dmin劑量提升了4.8%，差異有統計學意義(t=-2.713，P＜0.05)，V105體積增加了36.4%，差異有統計學意義(t=-3.102，P＜0.05)，見表1。

表1 三組計劃各項指標靶區劑量比較(±s)

表1 三組計劃各項指標靶區劑量比較(±s)

注：表中*為PTV+OAR+EUD組與PTV組各項指標比較，差異有統計學意義(t=-2.67，t=-3.127，t=-3.953，t=-4.03，t=-2.713，t=-3.102，t=4.154，t=-4.265；P＜0.05)

表2 三組OAR劑量參數比較(±s)

表2 三組OAR劑量參數比較(±s)

注：①表中*為PTV+OAR+EUD組與PTV組比較，差異有統計學意義(t患側肺=5.95，t=4.172，t=4.156，t=7.182；t心臟=2.73，t=3.8，t=4.041，t=3.79；t健側乳腺=1.844，t=2.351；P＜0.05)；②MLD為平均肺部計量

2.2 OAR劑量學比較

同側肺受照劑量比較中，PTV+EUD組的V20、V10、MLD高于PTV組計劃，差異有統計學意義(t=-5.000，t=-2.202，t=-3.914；P＜0.05)，PTV+OAR+EUD組的V20、V10、V5、MLD低于PTV組計劃，差異有統計學意義(t=5.95，t=4.172，t=4.156，t=7.182；P＜0.05)。心臟的受照劑量體積比較中PTV+EUD組的V40、V30、V25、Dmean均高于PTV組，差異有統計學意義(t=-4.098，t=-3.924，t=-3.444，t=3.567；P＜0.05)；PTV+OAR+EUD組的V40、V30、V25、Dmean均低于PTV組，差異有統計學意義(t=2.730，t=3.800，t=4.041，t=3.790；P＜0.05)。健側乳腺的受照劑量體積比較中，PTV+EUD組的V5、Dmean均高于PTV組，差異有統計學意義(t=-2.938，t=-3.006；P＜0.05)；PTV+OAR+EUD組的V5、Dmean均低于PTV組，差異有統計學意義(t=1.844，t=2.351；P＜0.05)，見表2。

3 討論

本研究結果顯示，PTV+EUD組與PTV組比較，PTV的Dmin、V105評價指標明顯均優于PTV組，具有顯著性差異。但同時也增加了OAR的受照劑量。PTV+OAR+EUD組與PTV組相比，PTV+OAR+EUD組靶區的CI和HI值變差，除健側乳腺V5以外OAR的受照劑量均有降低，PTV的冷點劑量有提升，且PTV熱點劑量升高[14-16]。若只針對患側肺和PTV進行DV與EUD優化后，其他OAR使用DV優化，患側肺的受量降低，PTV的Dmin略有降低，PTV其他評價指標與DV優化無差異[17]。DV優化可以根據臨床要求確切的給出優化條件，但EUD優化是整體優化，臨床做計劃時，對于要降低多個劑量體積限制的OAR，可以先用EUD優化，對于不達標的某一劑量體積限值的OAR，輔助增加使用DV優化。

DV優化是以劑量或者劑量體積為基礎，EUD優化與放射治療的生物效應有關，根據公式(1)，EUD的優化是對目標函數所有體素的優化，EUD優化a值的不同，產生的劑量分布結果不同。a＜0時，用于腫瘤組織優化，a值越小，對于靶區Dmin的作用力越強[7]。當a＞0時，用于靶區和OAR，a值越大，對于靶區的Dmax的作用力越強。Eclipse TPS13.5的a值推薦范圍是-40≤a≤40，如a＜-10時，用于靶區，隨著a值的減小，Dmin值增大，當a≥-25時，對于冷點的作用效果不明顯，當a＜-25時，Dmin值增大明顯[18]。a=1時用于OAR的優化，相當于限制Dmean。a取較小值時，如a＜4時，用于并行器官，當a值趨近于1時，DVH上體現為劑量均勻減少，當a值越大時，高劑量區域的劑量降低明顯。串行器官a取較大值時，如a＞8，8＜a≤25時，隨a值的增大Dmax減小明顯，25＜a≤40時，Dmax減小幅度平緩；對于PTV，DV優化基礎上單獨使用EUD降低熱點時，不論a值為多少，對于Dmax作用均不明顯。但使用EUD提高Dmin時，若不同時使用EUD降低Dmax，則隨a值的減小，Dmax增大明顯[19]。此外，EUD優化可簡化優化參數，與DV優化相比，EUD優化使用單一目標函數，可以降低DVH上某一體積范圍的受照劑量。例如，在乳腺癌保乳術后的計劃中，限制肺20 Gy以內的體積時，單獨使用物理函數需使用至少3個劑量體積限值，若使用EUD優化，可用劑量10 Gy，a取1.5～2.5[15，20]。所以使用EUD優化，可減少優化時間，提高優化效率。

本研究中根據15例乳腺癌保乳術后病例，因切線野調強技術比其他技術更能提高靶區的適形度和降低OAR受照劑量，因此采取切線固定野滑窗技術。但在優化過程中，調整心臟和患側肺的受照劑量對PTV評價參數的影響較大，同時乳腺彎曲程度的不同，患側肺和心臟的受照劑量差異較大，尤其是心臟的高劑量區域，以及靶區的V105、Dmean、Dmedian、CI和HI的變差，與計劃實施技術有關。對于乳腺體積較小且彎曲度較大的病例，可使用VMAT技術，提高靶區的均勻性和適形度，但OAR低劑量區的受照劑量會增高，根據臨床病例要求分析后選擇相應技術[20-21]。

4 結論

DV優化是目前常用的優化函數，使用這種優化方法可以達到臨床較滿意的效果。使用EUD優化可以提高優化效率，對有劑量體積限制的OAR進行優化可以簡化條件。在PTV的DV優化的基礎上增加EUD優化，可提高靶區劑量均勻性和Dmin，不符合劑量限制要求的OAR使用EUD優化可降低受照劑量。目前基于EUD優化目標函數，a值是參照等效生物函數方程擬合還是通過多次實驗結果得到，還需要大量的臨床實驗數據來驗證。