惠州地區2型糖尿病住院患者非酒精性脂肪肝患病情況的調查

駱秀婷 林克宣 陳利強

【摘要】 目的：調查惠州地區2型糖尿病住院患者合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）的患病率及危險因素。方法：選取2018年7月-2019年6月于惠州市第一人民醫院及惠州市中心人民醫院內分泌科住院的2型糖尿病患者1 070例。按是否合并NAFLD分為病例組（n=579）與對照組（n=491）。比較兩組臨床特征，分析2型糖尿病合并NAFLD的危險因素。結果：2型糖尿病合并NAFLD患病率為54.11%（579/1 070）。兩組年齡、性別、體重指數（BMI）、糖化血紅蛋白、尿酸及甘油三酯比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。BMI、甘油三酯及尿酸為2型糖尿病合并NAFLD的危險因素（P<0.05）。結論：惠州地區2型糖尿病患者合并NAFLD患病率達54.11%，女性發生率較高;BMI、甘油三酯及尿酸是2型糖尿病患者合并NAFLD的危險因素。

【關鍵詞】 惠州地區 2型糖尿病 非酒精性脂肪肝

[Abstract] Objective： To investigate the prevalence and risk factors of type 2 diabetic inpatients with nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD） in Huizhou area. Method： A total of 1 070 patients with type 2 diabetes hospitalized in endocrinology department of Huizhou First Hospital and Huizhou Central Peoples Hospital from July 2018 to June 2019 were selected. They were divided into case group （n=579） and control group （n=491） according to whether combination of NAFLD. Clinical characteristics of the two groups were compared and risk factors for type 2 diabetes mellitus with NAFLD were analyzed. Result： There were statistically significant differences in age， sex， body mass index （BMI）， glycosylated hemoglobin， uric acid and triglyceride between the two groups （P<0.05）. BMI， triglyceride and uric acid were risk factors for type 2 diabetes mellitus with NAFLD （P<0.05）. Conclusion： The prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in type 2 diabetes in Huizhou area is 54.11%， and the incidence is higher in women; BMI， triglyceride and uric acid are risk factors for NAFLD in patients with type 2 diabetes.

在全球范圍內，糖尿病患者人數在過去30年中成倍增長，全球糖尿病患病率為8.8%，是第九大死因[1]。非酒精性脂肪肝（NAFLD）近年發病率逐漸升高，NAFLD全球患病率約為25%，我國NAFLD發病率為20%～33%，而T2DM患者的NAFLD發生率高達49%～62%[2-4]。NAFLD疾病譜包括從單純性肝臟脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎，以致一部分最終發展為肝硬化，甚至演變為肝細胞癌，因此NAFLD日益受到關注[5]。目前本市對糖尿病與NAFLD關系研究不多，本研究旨在了解本市2型糖尿病患者合并NAFLD的患病率及危險因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年7月-2019年6月于惠州市第一人民醫院及惠州市中心人民醫院內分泌住院的2型糖尿病患者1 070例。診斷標準：NAFLD指除外酒精和其他明確的肝損害因素所致的，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變為主要的臨床病理綜合征。糖尿病：診斷標準采用國際上通用的WHO糖尿病專家委員會提出的診斷標準（1999），即癥狀+空腹血漿葡萄糖（FPG）≥7.0 mmol/L，或隨機血糖≥11.1 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗（OGTT） 2 h血糖≥11.1 mmol/L，應用藥物控制，血糖未達診斷標準者視為2型糖尿病。納入標準：無嗜酒病史，經超聲檢查診斷為脂肪肝的患者;已確診為2型糖尿病。排除標準：病歷數據不完整;妊娠糖尿病;特殊類型糖尿病;合并甲狀腺功能亢進或減退;合并慢性消耗性疾病如結核、腫瘤患者;嚴重精神病患者;胃腸外營養者;由其他因素引起的肝病（例如慢性病毒性肝炎）及嚴重腎臟疾病者。按是否合并NAFLD分為病例組（n=579）與對照組（n=491）。本研究經過醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 收集患者性別、年齡、糖化血糖蛋白、血膽固醇、甘油三酯、低密度膽固醇、高密度膽固醇、肝臟超聲等資料。比較兩組臨床特征，分析2型糖尿病合并NAFLD的相關因素。

1.3 統計學處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗;將各因素納入Logistic回歸分析模型進行分析，計算危險因素與2型糖尿病合并NAFLD的關聯程度OR值。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床特征比較 2型糖尿病合并NAFLD患病率為54.11%（579/1 070）。兩組年齡、性別、BMI、糖化血紅蛋白、尿酸及甘油三酯比較，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 2型糖尿病合并NAFLD相關因素分析 以是否合并非酒精性脂肪肝為因變量，以其他資料為協變量，結果顯示BMI、甘油三酯及尿酸為2型糖尿病合并NAFLD的危險因素（P<0.05），見表2。

3 討論

近年來，隨著飲食結構和生活方式的改變，糖尿病及其并發癥在全球的發病率和病死率不斷增加。肝臟是主要的代謝樞紐，糖尿病合并NAFLD的患者也不斷增多。已經發現有力的證據表明，T2DM的發展通常先于NAFLD[6]。有研究分析顯示，NAFLD可使糖尿病風險增加1.6～6.8倍，T2DM患者中晚期纖維化的風險比普通人高2.326倍[95%CI（1.287，4.207），P=0.005][7-8]。在文獻[9]中香港1 918例接受超聲檢查的糖尿病患者中，有17.7%的人表現出肝硬化。文獻[10]中通過對3 041例糖尿病患者進行分析，結論提示糖尿病和年齡是肝硬度的加重因素。另一項研究調查了108例以中位6.6年間隔接受兩次肝活檢的患者，顯示進展為纖維化的患者中T2DM患者的百分比明顯高于未進展為纖維化的患者[11]。

目前，關于2型糖尿病合并NAFLD的發病機制主要有以下幾方面：胰島素抵抗，血脂異常，高血糖，氧化應激等。血脂異常通過誘導胰島素抵抗和肝脂肪變性直接或間接參與發病。胰島素抵抗可導致游離脂肪酸（FFA）增加。胰島素抵抗會引起激素敏感性脂肪酶的激活，導致脂肪動員增加[12-14]。血清和肝臟中循環FFA的水平升高，抑制葡萄糖攝取，糖原合成，增加肝葡萄糖輸出量，引起高血糖和高胰島素血癥，形成正反饋回路（脂肪變性導致胰島素抵抗和高血糖癥，繼而惡化了脂肪變性），在肝臟中形成大量甘油三酸酯沉積，從而導致肝細胞變性和脂肪肝疾病[15]。肝臟中的脂肪積累會促進線粒體中的脂肪酸氧化，從而導致線粒體功能障礙和有毒脂質中間體的積累;有毒脂質代謝產物的積累會激活炎癥性通路和肝星狀細胞，導致膠原蛋白沉積，纖維化甚至肝硬化[16]。糖尿病中的高脂血癥和高血糖癥會誘導促炎性細胞因子、TNF-α、單核細胞趨化蛋白-1、脂肪因子和脂肪酸結合蛋白4的轉錄，從而導致肝損傷和胰島素抵抗。許多趨化因子（CXCL8、11和CCL2、3、4、5、11）在包括肝毒性，糖尿病和心血管疾病在內的各種破壞性疾病的病理生理中起著至關重要的作用[17]。脂肪細胞因子，包括瘦素、脂聯素、內脂素等，炎性細胞因子及基因突變可能在糖尿病相關肝損害的發病機制中起著重要的作用[17]。腸道菌群在維持生理，代謝和酶促動態平衡方面起著重要作用。益生菌在肥胖、胰島素抵抗綜合征、2型糖尿病和NAFLD的治療中也具有直接或間接的作用[18]。

本研究調查顯示，病例組的BMI、糖化血紅蛋白及甘油三酯均高于對照組（P<0.05），符合2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的發病機制的變化。糖化血紅蛋白與肝脂肪含量呈正相關，并且隨著血漿糖化血紅蛋白水平的升高，NAFLD的患病率也會增加。本研究結果顯示，病例組總膽固醇與低密度脂蛋白稍高于對照組，但差異均無統計學意義（P>0.05），可能與本研究樣本量有限有關。病例組年齡較對照組年輕，提示合并高血糖、高血脂患者的發病年齡有提前趨勢。試驗組尿酸高于對照組（P<0.05），高尿酸血癥本身不僅與高甘油三酯血癥密切相關，也可以預測NAFLD的進展[19]。文獻[20]研究發現，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者肝癌、肝硬化和NAFLD的患病率更高，風險比（HR）分別為1.49、1.81和1.76。該研究納入296 439人（NAFLD患病率為30.1%）隨訪中位數5年的meta分析顯示NAFLD患者發生糖尿病的風險較沒有NAFLD者更高（HR為2.22），NAFLD越嚴重越容易患上糖尿病。

綜上所述，2型糖尿病與NAFLD均呈代謝紊亂狀態，兩者相互影響。BMI、甘油三酯及尿酸是2型糖尿病患者合并NAFLD的危險因素。通過控制危險因素，盡量減少代謝紊亂合并癥，以提高人們的生活質量。

參考文獻

[1] Weisman A，Fazli G S，Johns A，et al.Evolving Trends in the Epidemiology，Risk Factors，and Prevention of Type 2 Diabetes：A Review[J].Can J Cardiol，2018，34（5）：552-564.

[2] Doycheva I，Watt K D，Alkhouri N.Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Adolescents and Young Adults：The Next Frontier in the Epidemic[J].Hepatology，2017，65（6）：2100-2109.

[3] Younossi Z M，Golabi P，de Avila L，et al.The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes：A systematic review and meta-analysis[J].J Hepatol，2019，71（4）：793-801.

[4]李軍，羅良平，張潔，等.城市社區中老年人群非酒精性脂肪肝與糖尿病、冠心病患病的現況[J].暨南大學學報（自然科學與醫學版），2014，35（3）：310-314.

[5] Rinella M E.Nonalcoholic fatty liver disease：A systematic review[J].JAMA，2015，313（22）：2263-2273.

[6] Anstee Q M，Targher G，Day C P.Progression of NAFLD to diabetes mellitus，cardiovascular disease or cirrhosis[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2013，10（6）：330-344.

[7] Adams L A，Anstee Q M，Tilg H，et al.Non-alcoholic fatty liver disease and its relationship with cardiovascular disease and other extrahepatic diseases[J].Gut，2017，66（6）：1138-1153.

[8] Ballestri S，Zona S，Targher G，et al.Nonalcoholic fatty liver disease is associated with an almost twofold increased risk of incident type 2 diabetes and metabolic syndrome：evidence from a systematic review and meta-analysis[J].J Gastroenterol Hepatol，2016，31（5）：936-944.

[9] Kwok R，Choi K C，Wong G L，et al.Screening diabetic patients for non-alcoholic fatty liver disease with controlled attenuation parameter and liver stiffness measurements：a prospective cohort study[J].Gut，2016，65（8）：1359-1368.

[10] Koehler E M，Plompen E P，Schouten J N，et al.Presence of diabetes mellitus and steatosis is associated with liver stiffness in a general population：the Rotterdam study[J].Hepatology，2016，63（1）：138-147.

[11] McPherson S，Hardy T，Henderson E，et al.Evidence of NAFLD progression from steatosis to fibrosing-steatohepatitis using paired biopsies：implications for prognosis and clinical management[J].J Hepatol，2015，65（2）：1148-1155.

[12] Larsen N，Vogensen F K，van den Berg F W，et al.Gut microbiota in human adults with type 2 diabetes differs from non-diabetic adults[J].PLoS One，2010，5（2）：9085.

[13] Marchesini G，Marzocchi R.Metabolic syndrome and NASH[J].Clin Liver Dis，2007，11（1）：105-117.

[14] Wan Y，Garner J，Wu N，et al.Role of stem cells during diabetic liver injury[J].J Cell Mol Med，2016，20（2）：195-203.

[15] Tilg H，Moschen A R，Roden M.NAFLD and diabetes mellitus[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2017，14（1）：32-42.

[16] Sung K C，Kim S H.Interrelationship between fatty liver and insulin resistance in the development of type 2 diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab，2011，96（4）：1093-1097.

[17] Bedi O，Aggarwal S，Trehanpati N，et al.Molecular and Pathological Events Involved in the Pathogenesis of Diabetes-Associated Nonalcoholic Fatty Liver Disease[J].J Clin Exp Hepatol，2019，9（5）：607-618.

[18] Saez-Lara M J，Robles-Sanchez C，Ruiz-Ojeda F J，et al.

Effects of probiotics and synbiotics on obesity，insulin resistance syndrome，type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease：a review of human clinical trials[J].Int J Mol Sci，2016，17（6）：928.

[19] Hotta N，Kawamura T，Umemura T，et al.Are the polyol pathway and hyperuricemia partnersin the development of non-alcoholic fatty liverdisease in diabetes？[J].J Diabetes Investig，2019，25（11）：1-3.

[20]邵幼林，范建高.非酒精性脂肪肝的流行現狀及危害[J].中華肝臟病雜志，2019，27（1）：10-13.

（收稿日期：2020-03-09） （本文編輯：田婧）