新型冠狀病毒肺炎死亡患者11例臨床特征分析

安薇 夏飛 陳敏 楊萍 方莎莎 廖亞玲 許鑫 周琴 李曠宇 張明偉

江漢大學附屬湖北省第三人民醫院藥學部（武漢430033）

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）是由嚴重急性呼吸道綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染所致。研究顯示SARS-CoV-2與兩種類似于bat-SL-CoVZC45和bat-SL-CoVZXC21的嚴重急性呼吸道綜合征冠狀病毒密切相關。感染患者常見的臨床特征包括發熱、干咳、呼吸困難、乏力、肌痛、淋巴細胞計數減少以及肺炎的影像學改變[1]。大部分SARS-CoV-2 感染患者癥狀較輕，預后較好。少數患者出現嚴重肺炎、肺水腫、ARDS 或多器官功能衰竭而死亡[2]。我院自2020年1月24日至2020年2月19日共出院COVID-19確診患者110例，死亡11例，病死率10.0%。本研究通過描述和分析11例死亡病例與99例非死亡病例在臨床特點和實驗室指標方面的差異，以期及早發現COVID-19 重癥感染病例，降低病死率。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集湖北省第三人民醫院2020年1月24日至2020年2月19日出院的COVID-19確診病例110例，其中非死亡組99例，死亡組11例。湖北省第三人民醫院為湖北省武漢市新型冠狀病毒肺炎定點收治醫院，所有患者均接受了咽拭子SARS-CoV-2 核酸檢測和胸部CT檢查。記錄中的臨床資料與相關數據通過與呼吸內科臨床醫師及檢驗、放射等專業人員進行溝通獲得并得到確認。

1.2 分析方法分析110例COVID-19 病例中非死亡組和死亡組患者的各項臨床特征差異，包括性別、年齡、入院癥狀體征、基礎疾病、實驗室檢查、影像學檢查、并發癥以及藥物治療等情況。

1.3 統計學方法采用SPSS21.0 對相關數據進行統計學描述與分析。非正態分布數據采用中位數（四分位數）進行描述，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料采用頻數進行統計描述，組間比較采用χ2檢驗。各項檢驗均為雙側檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本信息及基礎疾病110例感染患者中，男44例（40.0%），女66例（60.0%）。11例死亡患者中男6例，女5例，男女性別比例與非死亡組相比差異無統計學意義。死亡組平均年齡72.4歲，與非死亡組（54.6歲）比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。所有患者入院時均參照當時現行的國家衛健委《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》進行臨床分型，死亡組患者重型占36.4%，顯著高于非死亡組（11.1%）（P＜0.05）。46.4%的COVID-19患者合并高血壓、心臟病或糖尿病等慢性基礎疾病。45.5%的死亡患者合并2種甚至2種以上基礎疾病，包括慢性腎病、消化系統疾病以及呼吸系統疾病等。見表1。

表1 患者基本信息及基礎疾病Tab.1 Basic information and basic diseases of patients例（%）

2.2 死亡病例的發病時間11例死亡患者中位病程為13（11.5～20）d，病程范圍10～34 d。發病至入院的中位時間為1 左右，入院至死亡時間最短為1 d，最長13 d，中位時間為6（4～10）d。見表2。

表2 死亡患者發病時間分析Tab.2 Time analysis of disease course of dead patients（n=11） M（P25，P75）

2.3 患者臨床特征及治療情況110例確診病例中有54.5%的患者入院時體溫在37.3℃以上。非死亡組和死亡組入院體溫均值分別為37.5（±0.8）℃和37.1（±1.0）℃，差異無統計學意義。最常伴隨的癥狀有咳嗽、咳痰、乏力、胸悶、肌肉酸痛、腹瀉以及呼吸困難等。其中，死亡組患者以干咳、乏力、胸悶和呼吸困難為主，與非死亡組相比差異有顯著性。11例死亡患者均發生呼吸衰竭，MODS、心功能衰竭和膿毒癥發生率分別為58.3%、41.7%和16.7%。70%以上的患者接受了氧療，其中死亡組有5例接受了無創呼吸機輔助通氣。90%以上的患者同時接受抗細菌和抗病毒藥物治療。所使用的抗細菌藥物有喹諾酮類、頭孢哌酮舒巴坦和碳青霉烯類，抗病毒藥物包括更昔洛韋、奧司他韋和洛匹那韋利托那韋。此外，綜合治療方案中還包括靜注人免疫球蛋白、糖皮質激素、氨溴索、中成藥連花清瘟以及中藥飲片。見表3。

2.4 CT檢查結果110例患者入院行胸部CT檢查，76.3%的患者為雙側肺感染。死亡組患者入院時的典型CT表現為雙側多發性小葉和亞段支氣管分支區實變（圖1A、B），甚至呈“白肺”改變（圖1C）。

2.5 實驗室檢查結果入院血常規顯示，所有患者均存在不同程度的淋巴細胞計數減少，白細胞計數與中性粒細胞計數正?；蛟龈摺Ｋ劳鼋M白細胞計數與中性粒細胞計數中位值分別升高至11.4× 109/L（IQR：9.8～12.5）和11.0 × 109/L（IQR：9.4～11.7），與非死亡組相比，有顯著差異（P＜0.05）。兩組患者的AST、γ-GGT和BUN 亦有明顯差異，非死亡組肝腎功能指標未見明顯異常，而死亡組AST 中位值超過正常值上限2倍以上。血清電解質及血糖檢測未發現兩組患者在入院時有顯著差異。感染相關指標兩組均呈升高趨勢，SAA、CRP以及PCT在死亡組患者中升高更加顯著，其中死亡組SAA 中位值達552 mg/L（IQR：283.6～986.3）。死亡組患者CK、LDH 以及N 端腦鈉肽前體（NT -proBNP）明顯高于非死亡組，NT-proBNP 中位值1 075 ng/L（IQR：42.5～2957）達正常值上限10倍。見表4。

表3 患者臨床特征及治療情況Tab.3 The clinical characteristics and treatment of patients例（%）

3 討論

研究證實，SARS-CoV-2 主要通過飛沫和接觸傳播，潛伏期患者和無癥狀病毒攜帶者亦具有傳染性[3]。COVID-19 早期臨床表現主要以發熱、干咳為主，部分患者會出現肌肉酸痛、乏力、腹瀉、嘔吐等癥狀[4]。經查閱中國知網、維普、萬方、EM以及MEDLINE 等國內外權威數據庫，對COVID-19死亡患者臨床特征以及死亡影響因素分析的研究并不多見。在沒有臨床特效藥物情況下，早期識別重型及危重型患者，并及時給予干預，對降低COVID-19 病死率至關重要。本研究通過回顧性分析110例COVID-19患者的人口統計學資料、癥狀體征、實驗室及影像學檢查結果等臨床資料，比較死亡患者與治愈出院患者各項指標的差異性，提出COVID-19 可能的死亡風險因素，為臨床診療提供參考依據。

有研究認為，COVID-19與SARS和MERS 一樣好發于男性，認為女性對該冠狀病毒易感性的降低可能歸因于X染色體和性激素[5]。但本研究110例中男性與女性的發病率與病死率未見顯著性差異，可能與樣本量較少有關。通過將11例COVID-19 死亡病例的臨床資料與同中心非死亡組患者進行比較，發現年齡和基礎疾病是死亡的重要危險因素。本組死亡患者年齡均在60歲以上，且近50%合并2種以上慢性基礎疾病，其中合并高血壓者占63.6%。老年人血清抗體濃度降低，對疾病的抗體反應低于年輕人，疾病進展相對較快，更容易發展為重型或危重型患者，導致病死率的增加[6]。

在影像學表現上，COVID-19患者胸部CT 具有多樣性、多灶性的特點，以肺部實變影和磨玻璃影為主要特征，病灶處于動態變化中[7]。本組死亡病例的胸部CT表現多為雙肺多發斑片狀實變影、磨玻璃影或纖維化等病灶并存，多分布于中外肺野及胸膜下區，病灶內可見血管增粗影、空氣支氣管征和縱膈肺門淋巴結腫大，部分患者有胸腔積液。前期很多臨床研究發現，病毒核酸檢測是COVID-19患者的確診依據，但存在一定的假陰性率，部分患者咽拭子核酸檢測陰性或無明顯臨床癥狀，CT 卻有特征性的肺炎表現，因此存在影像學表現與臨床癥狀在時間上不相匹配的情況[8]。建議將影像學與核酸檢測及臨床表現相結合進行綜合評估，早期篩查重癥和危重癥病例。

實驗室檢查結果發現，多數COVID-19患者淋巴細胞計數降低。死亡組患者入院淋巴細胞計數中位值僅0.3 × 109/L（IQR 0.1～0.4），且從入院至死亡，其淋巴細胞絕對值呈持續下降趨勢。SARSCoV-2與SARS-CoV 一樣，可能主要作用于淋巴細胞，尤其是T淋巴細胞。病毒顆粒通過呼吸道黏膜擴散，在體內誘發“炎癥風暴”，產生一系列免疫反應，引起外周血白細胞和淋巴細胞等免疫細胞的改變[9]。因此，淋巴細胞絕對值降低可以作為臨床早期診斷的重要參考指標，對及早發現和治療危重病例至關重要。

圖1 3例死亡患者入院胸部CTFig.1 Chest CT of 3 dead patients

白細胞計數、SAA與CRP 被臨床專家定義為“新三大常規”檢測指標，對評估機體感染和炎癥以及鑒別細菌和病毒感染具有重要意義[10-11]。此外，PCT水平的升高除在細菌感染外，也可出現于嚴重休克、全身炎癥反應綜合征和MODS[12]。與非死亡組相比，死亡組患者血常規白細胞計數、中性粒細胞、SAA、CRP和PCT 均顯著升高。提示COVID-19 重癥患者存在嚴重的炎癥反應，且不能排除合并有細菌感染。

本研究中11例死亡組患者近1/3 入院臨床分型為重型。該11例患者最終均死于呼吸衰竭。病程記錄顯示這部分患者入院后經過積極救治，仍然很快出現明顯呼吸困難、休克、ARDS和MODS。這與CHEN 等[2]報道的武漢金銀潭醫院早期確診的99例COVID-19患者中危重癥患者的臨床過程非常類似，推測“炎癥風暴”可能是導致患者病情突然急轉直下，數小時內死亡的重要因素。劉茜等[13]在對1例85歲男性COVID-19 感染死亡患者進行系統解剖后觀察發現，死者肺部損傷明顯，肉眼觀呈斑片狀，可見灰白色病灶及暗紅色出血炎性病變。切面可見大量黏稠的分泌物從肺泡和支氣管內溢出，這也提示SARS-CoV-2 主要引起深部氣道和肺泡損傷為特征的炎性反應。

表4 患者實驗室檢查指標Tab.4 Laboratory examination indicators of patientsM（P25，P75）

心臟是SARS-CoV-2 除肺部以外最常損害的器官。COVID-19患者心肌損傷的主要機制可能有低氧血癥、呼吸衰竭、休克以及病毒對心肌的直接損傷。機體對病毒產生細胞免疫反應和體液免疫反應，大量細胞因子和炎癥因子對心肌造成損傷[14]。BNP 或NT-proBNP 及D-二聚體水平持續性升高提示機體炎癥反應加重，心功能受損嚴重，且凝血功能處于紊亂狀態，是診斷心功能不全及其嚴重性和判斷預后的重要指標[15]。本研究中的11例死亡患者LDH、CK、NT-proBNP 及D-二聚體水平從入院至死亡持續顯著升高，提示心肌受損是COVID-19 重癥患者死亡的危險因素之一，建議發病早期實驗室檢查正常或僅有輕度增高者進行持續監測。

本研究發現中90.9%的COVID-19患者住院期間使用了甲潑尼龍（40 mg，靜滴，BID）。死亡組11例患者使用率為100%，且使用時間均為從入院至死亡。關于糖皮質激素的使用，《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》提出，對于氧合指標進行性惡化、影像學進展迅速、機體炎癥反應過度激活的患者，酌情短期內（3～5 d）小劑量使用糖皮質激素，建議劑量不超過相當于甲潑尼龍1～2 mg/（kg·d）[16]。愛丁堡大學CLARK等[17]認為，COVID-19 重癥患者的急性肺損傷和ARDS部分原因由宿主免疫反應引起。糖皮質激素雖能抑制肺部炎癥，但也同時抑制免疫反應和病原體清除。嚴重的低氧血癥性呼吸衰竭通常是由于胸腔內壓力升高（有創通氣期間），阻礙心臟充盈而引起，此種狀況下使用糖皮質激素治療可能并不能帶來臨床獲益。

本研究為COVID-19 疫情爆發早期的單中心小樣本量的回顧性分析，僅納入了本機構首批收治的110例患者，臨床資料和實驗室指標等信息有限。隨著疫情的發展以及臨床研究工作的需要，一項武漢市內多中心參與、大樣本量的COVID-19 感染及死亡患者臨床特征研究正在本機構內展開。除吸煙史本次研究未納入觀察以外，11例死亡患者的各項臨床特征與上海瑞金醫院呼吸與危重癥醫學科瞿介明教授團隊于2019年發布的病毒性肺炎院內死亡率預警評分系統（MuLBSTA評分）較為符合，提示本研究中的病例具有一定的臨床代表性。該評分系統確定了病毒性肺炎患者死亡相關危險因素[18]，包括年齡≥60歲（2分）、有吸煙史（吸煙狀態3 分/戒煙史2分）、高血壓病史（2分）、影像學多肺葉浸潤（5分）、淋巴細胞計數≤0.8 × 109/L 以及合并細菌感染（4分）。本研究中11例死亡患者入院時的MuLBSTA評分均超過12分，為病毒性肺炎死亡高風險。

綜上所述，對COVID-19患者建議入院后及時進行臨床分型和死亡風險評估，動態監測血常規、感染相關指標（CRP、SAA和PCT 等）、心肌酶譜、肝酶、腎功能、細胞因子以及凝血功能等指標，常規3～5 d 復查胸部CT，對預測COVID-19 死亡風險有預警意義。