乳腺癌相關抗Yo抗體陽性副腫瘤性小腦變性1例

林少琴 張昌林 翁鑾坤 招遠祺，3

1廣州中醫藥大學第二臨床醫學院（廣州510006）；2廣東省中醫院腦病一科（廣州510120）；3廣東省中醫急癥研究重點實驗室（廣州510120）

患者，女，58歲，因“頭暈伴行走不穩40余天”于2020年1月3日收入廣東省中醫院。患者于2019年11月中旬開始出現頭暈，行走搖擺，多次至各醫院就診，期間查顱腦CT 提示額部硬膜下少許積液；頭顱MR+頸部CTA 提示輕度腦白質缺血變性；視頻眼震圖提示右側前庭功能輕度受損（周圍性），前庭功能中樞性病變。接診醫生考慮“耳石癥”，予耳石復位。后頭暈、行走不穩進行性加重，并于此期間出現惡心嘔吐，伴大汗出，無天旋地轉感，平躺時癥狀可緩解，四肢乏力，不能獨立行走，需攙扶。12月24日于某醫院住院治療，期間完善高頻率刺激聽覺腦干反應提示存在后循環缺血可能，純音測聽示右耳輕度感音神經性聾；完善腰椎穿刺提示顱內壓225 mmH2O，腦脊液常規：腦脊液蛋白：1.32 g/L；腦脊液常規：潘氏試驗（+），紅細胞計數：14 812 × 106/L，白細胞計數：68 × 106/L；肌電圖未見異常。接診醫生考慮腦膜炎可能，予營養神經、改善循環等治療（具體不詳），并建議丙球沖擊治療，患者及家屬拒絕。后于2020年1月3日至廣東省中醫院住院治療。入院時癥見頭暈，平躺至坐起及站立等體位改變時明顯，伴大汗出、惡心嘔吐，持續約30 min，平躺休息可緩解，無天旋地轉感，行走不穩，不能獨立行走，需攙扶，無言語不利、肢體麻木乏力、吞咽障礙。查體：心肺腹查體未見明確異常。右乳外上象限可觸及一大小約1 cm × 1 cm 結節，右側腋下可觸及一大小約3 cm × 3 cm 腫大淋巴結，質硬。神經系統查體提示神清，高級神經系統無異常；顱神經：雙眼可見水平眼震，右眼明顯；余顱神經查體基本正常。運動系統：肌力及肌張力正常；雙側指鼻試驗、跟膝脛試驗（+），右側明顯，閉目難立征（+）。反射系統：雙側肱二頭肌腱、肱三頭肌腱、橈骨膜、髕腱、跟腱反射均減弱，病理征未引出。腦膜刺激征陰性。感覺系統、植物神經系統未見異常。既往病史：高血壓病史多年，收縮壓最高達167 mmHg，現服用苯磺酸氨氯地平片5 mg，每日4次，控制血壓，血壓控制不詳。入院后完善相關輔助檢查：腫瘤標志物篩查：CA15-3：47.03 U/mL；HE4、CA125、CEA、AFP、CA199 陰性。甲狀腺功能：FT3：3.06 pmol/L，TSH：0.549 mIU/L。抗核抗體：陽性；核型：胞漿顆粒型；抗Ro-52抗體：304。腰穿提示顱內壓：70 mmH2O；腦脊液檢查：白細胞計數：18 × 106/L；蛋白質：627 mg/L；葡萄糖、氯離子正常范圍；未發現細菌、隱球菌感染。送檢副瘤性神經綜合征譜：IIFT 法：抗Yo抗體IgG：++（1：32），余陰性；BLOT 法：抗recoverin抗體IgG：+，抗Yo抗體IgG：+++，余陰性。周圍神經病譜：BLOT 檢測抗體IgG、IgM 均陰性。乳腺彩超：右乳低回聲團（8 mm × 6 mm × 5 mm），BI-RADS 4B 類。乳腺鉬靶：右乳外上異性增生結節；右腋下淋巴結增大。CT 提示右側腋窩腫大淋巴結。正電子發射計算機斷層顯像（PET/CT）提示右乳外上象限小結節狀輕度高代謝灶，考慮右乳腺癌可能性大（圖1、2）；右側腋窩多個增大淋巴結，較大者代謝明顯增高，考慮淋巴結轉移（圖1、3）。綜合患者病歷資料診斷考慮副腫瘤綜合征，后轉入乳腺科完善右乳區段切除術+右腋淋巴結切除術。術后病理：伴神經內分泌特征的浸潤性癌。

討論副腫瘤性小腦變性（paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD）是以亞急性小腦性共濟失調為主要表現的一種經典的副腫瘤神經綜合征類型。抗Yo抗體（PCA-1）是PCD病例中最常見的抗體，約占PCD病例的50%，其他抗體包括抗Tr抗體、抗Hu抗體和抗Ma抗體等。抗Yo抗體屬于多克隆補體結合型IgG型抗體，是一種抗小腦浦肯野細胞抗體，其靶抗原是在蛋白質印跡中與PCA-1反應的小腦變性相關蛋白-2（cerebellar degeneration-related protein 2，CDR2）。

圖1 患者PET-CT檢查（2020-01-15）Fig.1 PET-CT examination（2020-01-15）

圖2 右乳外上象限見結節狀放射性攝取增高影Fig.2 Nodular high upake shadow in the upper right breastquadrant

圖3 右側腋窩見多個增大淋巴結影Fig.3 Multiple enlarged lymph nodes in the right armpit

抗Yo抗體陽性的PCD 屬于罕見疾病，多見于60歲以上的女性，其中75%為盆腔婦科惡性腫瘤，10%～15%患有乳腺癌，亦有肺癌、霍奇金病病例，大部分患者在腫瘤確診前出現PCD 癥狀。其典型癥狀表現為亞急性全小腦共濟失調，表現為累及軀干和四肢的共濟失調、眼震、構音障礙，持續數周到數月不等，亦有報道出現類似卒中樣偏側乏力及良性陣發性位置性眩暈的癥狀，病程較長的患者可合并出現認知障礙。目前認為PCD的病理表現主要是非炎性的Purkinje 細胞快速丟失，但抗Yo抗體陽性的PCD 中Purkinje 細胞死亡的確切機制尚不清晰，可能與CD8+T 細胞的激活有關。治療方面，目前臨床常用的方法包括皮質類固醇激素、輸注免疫球蛋白（IVIG）等免疫療法，并強調盡早開展抗腫瘤治療，但療效通常不顯著，盡管有少數報道稱抗腫瘤及免疫治療有助于PCD 癥狀的改善。其預后多數不佳，多數患者癥狀持續并最終喪失行走能力。

在本病例中，患者存在典型的亞急性小腦性共濟失調癥狀，臨床非常容易延誤診斷甚至漏診，患者多次求診不同醫院，以神經系統癥狀為首發癥狀，影像學無明顯陽性發現，給臨床醫生進一步鑒別診斷帶來困惑。但通過淋巴結及乳腺體格檢查發現異常后針對性行副腫瘤綜合征相關抗體檢測，提示抗Yo抗體陽性，再結合PETCT 提示右乳高代謝等影像學資料，根據2004年歐洲神經系統副腫瘤綜合征協會提出的PNS 診斷標準，患者符合有典型或非典型的亞急性小腦變性癥狀（排除小腦出血、梗死及轉移瘤等），血清伴有特征性的腫瘤神經抗體（抗Yo、抗Hu、CV2、Ri、Ma2 等）診斷標準，診斷考慮副腫瘤綜合征（抗Yo抗體陽性的PCD）可能性大。后完善活檢證實乳腺癌診斷，患者目前于乳腺科行抗腫瘤治療，但是共濟失調癥狀未見明顯改善。本例患者迅速得以明確診斷方向，離不開臨床醫生對本病的認識及進行嚴謹的體格檢查和針對性的靶向檢查。筆者將其報道以期提高臨床對類似癥狀患者的認識及重視，盡早開始治療以限制疾病的進一步進展。