血清人附睪蛋白4及糖類抗原125對(duì)判斷子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床意義

張瑜 張靜 王樂(lè) 王飛

陜西省人民醫(yī)院1婦科，2神經(jīng)內(nèi)科（西安710068）

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一［1-2］，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是其其中一種主要轉(zhuǎn)移方式，且與其的預(yù)后密切相關(guān)［3］。子宮內(nèi)膜癌患者中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率在10.5% ～14.9%［4-6］。手術(shù)是子宮內(nèi)膜癌首要治療方式［7］，但是在早期子宮內(nèi)膜癌中，淋巴結(jié)清掃術(shù)仍然存在爭(zhēng)議。因?yàn)橄到y(tǒng)性盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)不會(huì)增加患者的無(wú)病生存時(shí)間及總生存時(shí)間，反而會(huì)引起術(shù)后并發(fā)癥及淋巴囊腫及淋巴水腫［8］。因而，術(shù)前評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)具有重要的臨床價(jià)值。在臨床工作中，主要有2 種評(píng)估方法：影像學(xué)檢查及腫瘤標(biāo)志物，影像學(xué)主要包括CT、核磁共振掃描檢查，其中有研究報(bào)道核磁共振掃描（MRI）對(duì)判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有較高的準(zhǔn)確性，準(zhǔn)確性可以達(dá)到88.1%［9］。國(guó)內(nèi)外關(guān)于腫瘤標(biāo)志物的研究主要集中在血清人附睪蛋白4（human epididymal secretion protein 4，HE4）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125），但是其研究的結(jié)果存在爭(zhēng)議，一些學(xué)者認(rèn)為HE4、CA125 可以作為評(píng)估子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有效指標(biāo)［10-11］，但是另外有研究表明HE4、CA125 與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移沒(méi)有相關(guān)性［12］。因而，本文章回顧性分析了我院收治的154 例子宮內(nèi)膜癌患者，采用單因素及多因素分析，充分論證CA125 及HE4 是否與子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，并進(jìn)一步探索其最佳診斷值。

1 資料和方法

1.1 一般資料收集2015年10月至2019年7月就診于陜西省人民醫(yī)院婦科的154 例子宮內(nèi)膜癌患者，年齡28 ～82 歲，平均（55.15 ± 8.593）歲，未絕經(jīng)56 例，絕經(jīng)98 例；采用2009年國(guó)際婦產(chǎn)聯(lián)科聯(lián)盟（international federation of gynecology and obstetrics，F(xiàn)IGO）分期標(biāo)準(zhǔn)［13］。高分化64 例，中分化60 例，低分化30 例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18 例，非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移136 例；Ⅰ期112 例，Ⅱ期15 例，Ⅲ期25 例，Ⅳ期2 例；子宮肌層浸潤(rùn)＜1/2 107 例，≥1/2 47 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)病理檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤患者；（2）并發(fā)全身性重度感染患者；（3）并發(fā)血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)嚴(yán)重病變者；（4）納入研究前接受放化療治療，雌激素治療者；（5）并發(fā)肝腎功能嚴(yán)重障礙者；（6）合并CA125及HE4 升高的良性疾病，如子宮內(nèi)膜異位癥。所有參與者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)，本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法術(shù)前抽取空腹靜脈血3 mL，分離血清，HE4 及CA125 檢測(cè)均采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)，試劑盒為羅氏試劑盒。正常參考范圍：HE4：0 ～140 pmol/L，CA125：0 ～35 U/mL。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以> 表示，因計(jì)量資料為偏態(tài)分布，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，最后采用二分類Logistic 回歸分析進(jìn)行多因素分析。最佳臨界值根據(jù)ROC 曲線（receiver operating characteristic curve）選擇，Youden 指數(shù)最大的診斷值確定。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清HE4 及CA125 與子宮內(nèi)膜癌患者臨床病理之間關(guān)系血清CA125 與子宮內(nèi)膜癌患者的分期、肌層浸潤(rùn)深度程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況密切相關(guān)（P＜0.05），與年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、分化無(wú)關(guān)（P＞0.05）；HE4 與絕經(jīng)狀態(tài)、分化、分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度密切相關(guān)（P＜0.05），但與年齡無(wú)關(guān)（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 血清HE4 及CA125 診斷子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值ROC 曲線提示：HE4 診斷子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的曲線下面積為0.892，CA125 診斷子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的曲線下面積為0.792，其中血清HE4 診斷的最佳臨界值為143.45 pmol/L，CA125 為34.975 U/mL，見(jiàn)圖1。HE4 診斷的敏感度88.9%高于CA125 的72.2%，HE4 診斷的特異度87.5%高于CA125 的81.6%，見(jiàn)表2。

2.3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素分析單因素分析表示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與分期、分化、浸潤(rùn)深度、CA125、HE4 密切相關(guān)（P＜0.05），見(jiàn)表3。多因素分析顯示，分期、子宮肌層間質(zhì)浸潤(rùn)、HE4 是子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，而CA125、分化不是子宮內(nèi)膜癌患者獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，見(jiàn)表4。

3 討論

大部分子宮內(nèi)膜癌患者因?yàn)殛幍喇惓３鲅蚪^經(jīng)后陰道出血，在早期就可以被發(fā)現(xiàn)［14］，因而接近70%的子宮內(nèi)膜癌患者在早期可以被診斷，從而他們的預(yù)后較其他婦科惡性腫瘤要好，5年總生存率可以達(dá)到80% ～85%，癌癥特異性生存率達(dá)90% ～95%［2］。 但是，2 項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究表明淋巴結(jié)清掃不能提高早期子宮內(nèi)膜癌患者總生存期及無(wú)瘤生存期［15］在本研究中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占11.7%（18/154），Ⅰ期患者占72.7%（112/154），因而超過(guò)70%患者接受了沒(méi)有必要的淋巴結(jié)清掃

術(shù)。另一方面，一項(xiàng)研究［16］表明，大約10%子宮內(nèi)膜癌患者被臨床診斷為早期子宮內(nèi)膜癌，但是術(shù)后卻被證實(shí)為存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這10%的患者可能就會(huì)得不到相應(yīng)后續(xù)治療，包括放療及化療，從而嚴(yán)重影響預(yù)后。所以，尋找一種能夠術(shù)前預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方法對(duì)于治療方案的選擇至關(guān)重要。

表1 CA125 和HE4 在子宮內(nèi)膜癌患者不同臨床特征中的差異Tab.1 Differences of CA125 and HE4 in different clinical features of endometrial cancer patients ±s>

表1 CA125 和HE4 在子宮內(nèi)膜癌患者不同臨床特征中的差異Tab.1 Differences of CA125 and HE4 in different clinical features of endometrial cancer patients ±s>

注：*Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，#Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)

年齡＜60 歲≥60 歲絕經(jīng)否 是分期ⅠⅡⅢⅣ分化高中低浸潤(rùn)深度＜1/2≥1/2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移否 是CA125 32.7±43.8 39.7±65.8 30.6±40.2 36.6±54.6 21.7±15.5 23.4±20.1 87.2±87.3 170.2±194.5 20.8±13.7 40.3±56.8 51.6±73.0 24.5±29.6 57.0±74.1 25.8±25.2 99.0±110.8 P 值0.509*0.891*＜0.01#0.068#0.011*＜0.01*HE4 98.6±56.4 131.6±104 92.3±57.1 114.7±78.2 89.5±51.7 103.1±53.3 168.7±79.1 311.1±301.6 90.1±45.0 109.3±84.7 135.9±82.3 88.8±50.2 147.0±94.8 95.8±59.3 187.9±103.0 P 值0.083*0.009*＜0.01#0.008#＜0.01*＜0.01*

圖1 CA125，HE4 診斷子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移ROC曲線Fig.1 ROC curve of CA125 and HE4 in diagnosis of lymph node metastasis of endometrial cancer

表2 血清HE4 及CA125 診斷子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移價(jià)值Tab.2 The value of serum HE4 and CA125 in diagnosing lymph node metastasis of endometrial cancer

表3 子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移單因素分析Tab.3 Univariate analysis of lymph node metastasis in patients with endometrial cancer 例

表4 子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多因素分析Tab.4 Multivariate analysis of lymph node metastasis in patients with endometrial cancer

術(shù)前評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方法有多種：（1）病理檢查：診刮后的子宮內(nèi)膜組織可以進(jìn)行病理檢查，明確腫瘤組織類型及分化程度，腫瘤組織的分化程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，這與本研究也相一致，但是高達(dá)25%術(shù)前被診斷為高分化的子宮內(nèi)膜癌及超過(guò)20%術(shù)中冰凍被診斷為高-中分化的子宮內(nèi)膜癌在術(shù)后最終病理中分化程度會(huì)降低［17］，而且病理診斷的準(zhǔn)確性受病理醫(yī)生能力限制。（2）術(shù)前影像學(xué)檢查，主要包括CT 檢查及MRI，CT 檢查對(duì)淋巴結(jié)診斷的敏感性及特異性較低；MRI 診斷能力較高，一項(xiàng)研究表明其敏感性可以達(dá)到86.7%，特異性達(dá)到84.4%［9］，但是其價(jià)格昂貴，其結(jié)果受閱片醫(yī)生能力限制。另外有研究表明術(shù)前MRI 提示的內(nèi)膜癌組織的浸潤(rùn)深度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)相關(guān)，也可以作為一項(xiàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)［18］，但是MRI 診斷子宮內(nèi)膜癌組織浸潤(rùn)深度的漏診率可以達(dá)到13%，同樣也受閱片醫(yī)生能力限制及核磁共振儀器質(zhì)量限制［19-20］。（3）術(shù)前腫瘤標(biāo)志物，檢測(cè)方法簡(jiǎn)單、快速，主要為CA125 及HE4，但是存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步論證［10-12］。（4）前哨淋巴結(jié)活檢，其對(duì)于子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)的價(jià)值是現(xiàn)在研究的熱點(diǎn)，但是該類實(shí)驗(yàn)仍處于研究中，需要進(jìn)一步探索［21-22］。

本研究中，HE4 診斷子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性及特異性均優(yōu)于CA125，HE4 的最佳臨界 值 為143.45 pmol/L，CA125 為34.975 U/mL。而且HE4、分期、子宮肌層浸潤(rùn)深度是子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，但是CA125 卻不是。李等的研究表明，HE4 的最佳臨界值為132 pmol/L，CA125為27.6 U/mL，同時(shí)，HE4、CA125、子宮肌層浸潤(rùn)深度、脈管浸潤(rùn)、腹水細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性均是子宮內(nèi)膜癌患者獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［10］。這與本實(shí)驗(yàn)有相似之處，但是本實(shí)驗(yàn)中CA125不是子宮內(nèi)膜癌患者獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，可能與實(shí)驗(yàn)病例數(shù)相對(duì)偏少相關(guān)。WANG 等［11］的研究指出，CA125 及HE4 與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，但是該實(shí)驗(yàn)沒(méi)有進(jìn)一步驗(yàn)證CA125 及HE4 是否為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，該實(shí)驗(yàn)使用CA125 及HE4 的中間值作為診斷的臨界點(diǎn)，得出敏感性及特異性分別為CA125（72.2%、51.9%），HE4（82.4%、52.3%），而本實(shí)驗(yàn)運(yùn)用ROC 曲線得出最佳診斷值，最后得出HE4 及CA125 診斷的敏感性及特異性，HE4 優(yōu)于CA125.Anton 等的研究表明，CA125 是子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，臨界值為：21.5 U/mL，敏感性為80.3%，特異性為60%，敏感性大于特異性［23］，但是本實(shí)驗(yàn)中CA125診斷的臨界值為34.975 U/mL，敏感性為72.2%，特異性為81.6%，特異性大于敏感性。另外一項(xiàng)研究表明，HE4 與子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移沒(méi)有相關(guān)性，但是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的HE4 平均值為110.2 pmol/L，明顯高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性平均值75.4 pmol/L，P= 0.07，接近0.05，可能在擴(kuò)大樣本量后會(huì)有不同的結(jié)果［13］。

本研究的不足之處在于本研究為回顧性、單中心研究，納入樣本量不夠大，下一步需要前瞻性、多中心、大樣本量來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果；其次，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，HE4 診斷子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的能力高于CA125，但是其漏診率達(dá)到11.1%，因而需要更多的研究探索術(shù)前診斷子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方法，增加敏感性及特異性，降低漏診率及誤診率。

綜上所述，HE4 及CA125 對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者均有預(yù)測(cè)價(jià)值，且HE4 優(yōu)于CA125。作為一種無(wú)創(chuàng)的檢測(cè)項(xiàng)目，HE4 及CA125 的檢測(cè)值得在臨床中推廣。同時(shí)，作為人口大國(guó)的中國(guó)，醫(yī)療資源相對(duì)匱乏，HE4 及CA125 可以將患者進(jìn)行分流，對(duì)于高危患者，可以將其分流至技術(shù)較高的醫(yī)院，進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估及治療；對(duì)于低危患者，因手術(shù)相對(duì)簡(jiǎn)單，可以繼續(xù)在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行治療。