環絲氨酸治療結核病的臨床用藥指南

首都醫科大學附屬北京胸科醫院

中國防癆協會臨床試驗專業分會 《中國防癆雜志》編輯委員會

結核病是由結核分枝桿菌復合群感染引起的慢性傳染病。目前，結核病疫情仍然比較嚴重，2018年世界衛生組織(World Health Organization，WHO)[1]Globaltuberculosisreport2018指出，全球有48.4萬例耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)或者耐利福平結核病(rifampicin-resistant tuberculosis, RR-TB)患者。相比于敏感結核病較高的治療成功率[2-3]，耐藥結核病治療成功率較低[4-5]。盡管有貝達喹啉、德拉馬尼等新藥，仍然需要其他核心藥品組成有效的治療方案。2019年WHO發布的《耐藥結核病治療綜合指南》和中國防癆協會發布的《耐藥結核病化學治療指南(2019年)》中將環絲氨酸作為治療耐藥結核病的核心藥品[6-7]。但由于缺乏具體的相關規范性指導意見，臨床醫生對應用該藥仍有顧慮；為幫助醫護人員規范、合理使用環絲氨酸，中國防癆協會臨床試驗專業分會與《中國防癆雜志》編輯委員會組織相關專家制定本指南，期望為正確使用環絲氨酸提供幫助。

一、概述

1.推薦意見評估：本指南采用WHO推薦的證據質量分級和推薦強度系統[簡稱“GRADE系統”(TheGradingofRecommendationsAssessment,Develo-pmentandEvaluation)]對推薦意見的級別(表1)和循證醫學證據的質量(表2)進行評估。

2.環絲氨酸簡介：環絲氨酸(cycloserine, Cs)是一種廣譜抗生素，早在利福平問世以前，即成為復治結核病化學治療方案中的主要藥品。環絲氨酸在20世紀50年代初研制成功，1956年美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市[8]。環絲氨酸于20世紀70年代在我國上市，但不良反應逐漸顯現，且新型抗結核藥品如利福平等的研制成功，以異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇組成的結核病短程治療方案在全球進行推廣，該方案治愈率達到90%以上，不良反應較少，因此，環絲氨酸逐漸淡出結核病治療領域。20世紀90年代以來，耐藥結核病逐年增多，而抗結核藥品嚴重匱乏，全球研究者開始重新認識和評估環絲氨酸對耐藥結核病的治療作用[9]，實踐證明環絲氨酸治療耐藥結核病能取得較好的效果，且不良反應在可接受范圍內。因此，WHO推薦將環絲氨酸用于治療MDR-TB[10]，2019年的《耐藥結核的治療綜合指南》和中國防癆協會發布的《耐藥結核病化學治療指南(2019年)》中，均將環絲氨酸作為治療耐藥結核病的必選藥品[6-7]。

表1 GRADE系統推薦意見的強度等級

表2 GRADE系統證據質量等級及其定義

二、環絲氨酸的分子結構和作用機制

環絲氨酸的化學名稱為右旋-4-氨基-3-四氫異惡唑酮，分子式為C3H6N2O2，相對分子質量為102.09，熔點為155～156 ℃。白色或淡黃色結晶狀粉末。環絲氨酸于1952年被發現，是蘭科鏈霉菌和加里福勒鏈霉菌的天然產物[11]，pH值為6.0，易溶于水，在堿性溶液中穩定，而在酸性或中性溶液中不穩定。

環絲氨酸為D-丙氨酸的類似物，能夠干擾結核分枝桿菌細胞壁的生物合成[12]。環絲氨酸作用機制為競爭性地抑制D-丙氨酸消旋酶和D-丙氨酸合成酶，兩種酶均為肽聚糖合成及結核分枝桿菌細胞壁生物合成和維持必不可缺的酶；環絲氨酸抑制L-丙氨酸向D-丙氨酸的轉化，以及抑制D-丙氨酸合成D-丙氨酰-D-丙氨酸二肽，而二肽恰好是合成肽聚糖重要的前提分子，如此使結核分枝桿菌細胞壁缺損和耐酸能力減弱，從而起到抑菌和殺菌作用[13-15]。

三、環絲氨酸的藥效學

環絲氨酸具有廣譜抗菌活性，除對結核分枝桿菌具有抗菌作用外，對多數革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、立克次菌及非結核分枝桿菌也有一定抑制作用[16]。藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)顯示，環絲氨酸對結核分枝桿菌標準株(H37Rv)在體外的最低抑菌濃度(MIC)為25 mg/L[17-18]。10 mg/L、5 mg/L 的環絲氨酸對結核分枝桿菌H37Rv的體外抑制率分別為67%、50%，對牛分枝桿菌的體外抑制率分別為71%、50%[19]。

目前，關于環絲氨酸的敏感性臨界濃度的研究仍較少。使用結核中空纖維系統模型(HFS-TB)及蒙特卡羅方法進行藥代動力學及藥效學的研究發現，環絲氨酸的敏感性臨界點為64 mg/L，但此濃度可增加神經毒性和患者死亡率[20-21]。Alghamdi等[22]應用Monolix和mlxR軟件構建環絲氨酸的群體藥代動力學模型，對247例受試者的數據進行建模分析，推算出環絲氨酸的敏感性臨界點為16 mg/L；并進一步推算達到該濃度至少需要每天3次，每次500 mg；或每天2次，每次750 mg劑量的環絲氨酸，此劑量仍高于安全劑量。有關環絲氨酸敏感性臨界點的分析還需要更多的體外和體內實驗數據分析。

四、環絲氨酸的藥代動力學

環絲氨酸幾乎完全從胃腸道吸收。口服后吸收完全、迅速，生物利用度為70%～90%。在空腹條件下，環絲氨酸吸收迅速，血藥最大濃度(Cmax)為14.8 μg/ml；食物會減少并延緩口服環絲氨酸吸收，高脂肪餐下Cmax降低至12.4 μg/ml(P<0.05)，此時環絲氨酸達到Cmax的時間是正常情況下的4.7倍(P<0.01)。制酸劑和橙汁等對環絲氨酸的藥代動力學影響很小[23]。

環絲氨酸廣泛分布于人體組織和體液中，包括腦脊液、乳汁、膽汁、痰液、淋巴組織、肺、腹腔積液、胸腔積液、滑膜液等，環絲氨酸還可以滲透胎盤。其中在腦脊液中可達到80%～100%的血藥濃度，腦膜炎時濃度水平更高[18]。

給予口服環絲氨酸250 mg后1～4 h，可達到血漿峰濃度10 mg/L，每隔12 h重復給予上述劑量時，血漿峰濃度增高至20～30 mg/L。其血漿半衰期約為10 h。腎功能受損者，半衰期延長至8～25 h[24]。

環絲氨酸的有效血藥濃度范圍為20～35 μg/ml，服用環絲氨酸的很多患者不能獲得理想血藥濃度[25]。使用高效液相色譜-質譜聯用法測定390個樣本發現，54.87%患者的血藥濃度低于環絲氨酸正常值下限[25-27]，因此有必要監測藥物濃度并調整給藥劑量。

環絲氨酸具有非常低的蛋白結合率，大部分以原形通過腎小球濾過而排泄，12 h內約50%排出，24～72 h內約70%排出，少量通過糞便排泄[24, 28-30]。代謝產物亦可通過血液透析清除。

【推薦意見-1】 環絲氨酸口服吸收迅速、完全，生物利用度為70%～90%，脂肪餐影響藥物的吸收速度。廣泛分布于人體體液和組織，組織穿透性強，80%～90%可透過血腦屏障。主要通過腎臟排泄，可用于肝功能不良的患者(1A)。推薦血藥濃度范圍20～35 μg/ml(1B)。

五、環絲氨酸與其他藥品的相互作用

環絲氨酸與乙硫異煙胺/丙硫異煙胺、異煙肼或氟喹諾酮類藥品合用可增加精神神經系統的毒性反應。環絲氨酸與苯妥英鈉聯合應用可使苯妥英鈉的代謝速度減慢，提高苯妥英的血藥濃度水平，使得該藥的毒性增強。酗酒患者可因乙醇降低了驚厥閾值而增加抽搐發作的風險。環絲氨酸可增加口服抗凝藥物的血藥濃度。環絲氨酸亦增加了維生素B6的腎臟清除率[28, 31]。

【推薦意見-2】 環絲氨酸可增加其他藥品對精神神經系統的不良反應，與丙硫異煙胺、異煙肼或氟喹諾酮類藥品聯合應用時需加強監測(1B)。

六、環絲氨酸的耐藥機制

MTB對環絲氨酸耐藥的發生率較低，一般為7.4%左右[32-33]，原因是結核分枝桿菌對環絲氨酸具有較低的耐藥基因突變率[(1.63～1.79)×10-11]；相比較而言，對異煙肼和利福平的耐藥基因突變率較高，分別為4.8×10-8和3.2×10-9[32]。

基因突變可以解釋部分結核分枝桿菌對環絲氨酸的耐藥性。通過對1500個耐藥菌株使用分子模型、MIC水平測定以及酶活性檢測，發現丙氨酸消旋酶基因(alr基因)突變會導致環絲氨酸發生耐藥[33]。在對498株結核分枝桿菌的全基因組測序中發現，編碼l-丙氨酸脫氫酶的ald(Rv2780)的功能缺失突變與環絲氨酸的耐藥性相關[34]。除此之外，cycA、ddlA、rv0059，betP(rv0917)，rv0221，rv1403c，rv1683，rv1726，gabD2(rv1731)，rv2749，sugI(rv3331)，hisC2(rv3772)，rv3345c和rv1435c的5′基因間區域[35]等突變均可能與環絲氨酸耐藥有關。各研究中所涉及的突變位點均不相同，因此還可能存在其他耐藥機制[33-34]。

七、環絲氨酸的有效性評估

1.對藥物敏感肺結核的治療效果：環絲氨酸曾用于初治肺結核的治療，效果也較明顯。早在1961年，Epstein等[36]學者共納入239例初治肺結核患者，采用環絲氨酸與異煙肼聯合治療，6個月末痰菌陰轉率達到84%，胸部X線檢查顯示病灶明顯吸收。

2. 對耐藥結核病的治療效果：1999年以來，環絲氨酸開始主要治療耐藥結核病，尤其是MDR-TB。2001年，土耳其采用含環絲氨酸的治療方案，對MDR-TB患者的治愈率達77%[37]；2006年，西班牙采用左氧氟沙星和環絲氨酸聯合治療方案，對MDR-TB患者的治愈率達68%，且無復發及死亡事件發生[38]；印度納入的39例MDR-TB患者經含環絲氨酸方案治療后，29例在6個月后痰菌陰轉并維持到治療結束[39]。環絲氨酸能夠提高痰MTB的陰轉率、病灶吸收率、空洞閉合率，進而提高治愈率。基于上述研究，2011年WHO相關指南中推薦使用含環絲氨酸的方案治療MDR-TB患者[40]。近年來，國內外含環絲氨酸治療方案對MDR-TB患者的治愈率為66%～77%，死亡率和復發率較低[38-45]。我國的一項研究中納入了623例MDR-TB患者，采用PZA-Am(Cm)-Lfx(Mfx)-Pto-Cs/18PZA-Lfx(Mfx)-Pto-Cs標準治療方案，治療結束時，66%的患者被治愈[43]。盡管有研究表明，環絲氨酸低血藥濃度發生率較高，但可能并不影響患者痰菌陰轉率[20, 46]。

3.對廣泛耐藥結核病(XDR-TB)的治療效果：在秘魯的一項研究中，共納入了651例耐藥結核病患者，其中7.4%為XDR-TB患者。在給予含環絲氨酸的治療方案治療后，MDR-TB患者的治愈率為66.3%，XDR-TB患者的治愈率為60.4%；XDR-TB患者的痰菌陰轉率較MDR-TB患者延遲1個月，但兩者在死亡率及復發率上差異無統計學意義[47]。中國防癆協會[7]推薦環絲氨酸參與組成廣泛耐藥結核病全程治療方案；但近期我國的一項研究發現，相比較于環絲氨酸對MDR-TB的顯著療效，環絲氨酸并沒有明顯改善XDR-TB患者的治療效果，故仍需要有更多的臨床試驗來驗證環絲氨酸在治療XDR-TB患者中的療效[48]。

4.對結核性腦膜炎的治療效果：在一項結核性腦膜炎的研究中，22例受試者環絲氨酸的平均血藥濃度為16.2 μg/ml(3.1～36.5 μg/ml)，而腦脊液中環絲氨酸的濃度為12.8 μg/ml(3.1～25.2 μg/ml)，兩者之間的平均差異為21%[49]。另一項關于環絲氨酸治療成人HIV陰性結核性腦膜炎患者的報告顯示，給予患者500 mg環絲氨酸治療后2、6、24 h測得的血藥濃度分別為38.4、33.6、25.7 μg/ml，而腦脊液中環絲氨酸濃度分別為16.2、19.9、16.7 μg/ml[50]。因此，環絲氨酸在腦脊液中有較好的滲透性，能很好地通過血腦屏障。盡管環絲氨酸具有中等的抗結核活性，但其在腦脊液中相對較好的滲透性，使環絲氨酸在MTB耐藥的情況下成為治療結核性腦膜炎有價值的藥品。環絲氨酸用于結核性腦膜炎治療的推薦劑量為15 mg/kg。目前，有關環絲氨酸治療結核性腦膜炎療效的研究仍較少[49]。

【推薦意見-3】 環絲氨酸主要用于耐藥，尤其是MDR-TB和XDR-TB的治療(1A)。同時，對耐藥結核性腦膜炎有較好療效(1B)。

八、環絲氨酸的安全性評估

環絲氨酸最常見的不良反應為精神神經系統功能異常，如頭暈、頭痛、嗜睡、興奮性增高、焦慮、精神錯亂、煩躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或顫抖、神經質、多夢，嚴重者會出現驚厥和自殺等[51]，也可出現周圍神經疾病，如麻木、手足無力，并可能出現貧血和高膽紅素血癥等其他不良反應[52-53]，皮膚反應包括苔蘚樣疹、地衣樣皮疹、皮膚和黏膜的急性水皰病變等[54]。

環絲氨酸較其他抗結核藥品有更高的精神神經系統不良反應發生率。不良反應的發生率并沒有因為耐藥情況、療程、聯合用藥或區域變化而差異有統計學意義，所有不良反應的發生率為9.1%(95%CI： 6.4%～11.7%)，其中精神神經方面的不良反應發生率為5.7%(95%CI： 3.7%～7.6%)[55]。絕大部分患者可以不中斷環絲氨酸而繼續治療，極少數因不良反應而再次住院[56-57]。我國的一項研究中納入了623例服用環絲氨酸的耐多藥肺結核患者，精神神經系統的不良反應發生率為4.3%，70.4%精神神經系統的不良反應發生在治療6個月內，發生的中位時間為3個月[58]。出現以下癥狀，如驚厥、搖擺、說話困難、抑郁癥、自我傷害念頭、意識模糊、記憶喪失、性格改變(包括攻擊行為)等，建議停藥。

部分不良反應在使用抗驚厥藥和降低環絲氨酸劑量后可減輕或消失，推薦維持血漿濃度低于30 μg/ml。2013年一項薈萃分析結果顯示，每日劑量15～20 mg/kg，或每日總劑量為500～1000 mg，環絲氨酸不良反應發生率在6.4%～11.7%，在此劑量范圍內用藥風險差異無統計學意義；值得注意的是，40%長期未治或治療無效的耐藥患者，在治療之前就有抑郁癥狀[55]。

環絲氨酸可用于肝損傷患者，治療前出現輕度肝功能異常的患者，在使用環絲氨酸抗結核治療同時給予保肝治療，可使肝功能保持穩定[59]。因此，環絲氨酸尤其適用于肝損傷的結核病患者，并且輕度肝功能不全患者不必調整劑量，但需要在密切監測下進行治療[45, 60]。

大劑量的環絲氨酸可增加維生素B6的腎臟清除率，從而導致維生素B6缺乏，WHO推薦每250 mg環絲氨酸同時給予50 mg維生素B6，以預防神經系統毒性[61]。

異煙肼、乙硫異煙胺/丙硫異煙胺和氟喹諾酮類藥物可增加環絲氨酸對精神神經系統的毒性反應[24]，酗酒可能增加患者癲癇發作的風險，精神病史可增加患者焦慮和抑郁發生的風險，有驚厥史的患者使用環絲氨酸后有驚厥復發的風險[31]。

【推薦意見-4】 環絲氨酸安全性良好，可用于肝損傷患者，但比其他抗結核藥品有更高的精神神經系統不良反應(1A)。環絲氨酸可導致維生素B6缺乏，建議每服用250 mg環絲氨酸同時補充50 mg維生素B6(1B)。

九、環絲氨酸在特殊人群中的應用

1. 妊娠及哺乳期婦女：關于妊娠期使用環絲氨酸安全性的數據有限，目前認為環絲氨酸可以跨越胎盤屏障，孕婦用藥分類為C級，但實驗動物中沒有觀察到致畸作用，故只有在沒有其他治療選擇的情況下可考慮使用。美國兒科學會認為環絲氨酸可用于哺乳期婦女，但乳兒需接受充足劑量的維生素B6[49]。

2.兒童：在兒童耐藥結核病治療方案中，環絲氨酸雖得到廣泛認可，但仍缺乏足夠的有效性和安全性數據[28, 62]。一項基于耐藥結核病兒童使用二線抗結核藥品的藥代動力學研究中發現，每日250 mg環絲氨酸劑量可能不能達到有效的血藥濃度，并發現年齡對環絲氨酸血藥濃度有顯著影響，未來仍需進行更多臨床研究及試驗，以驗證其安全性及使用劑量[63]。

3.老年人：針對老年人的研究較少，年齡≥65歲患者的治療效果及預后較差，老年人中環絲氨酸的不良反應發生率可能增加，治療過程中需給予密切監測，必要時減少環絲氨酸的使用劑量[43, 64-65]。

【推薦意見-5】 有關妊娠、哺乳期婦女，以及兒童、老年人使用環絲氨酸的臨床數據較少，在沒有其他藥物可選擇的情況下才能夠考慮使用(2C)。

十、環絲氨酸臨床應用的適應證

(1) RR-TB、MDR-TB、準廣泛耐藥結核病(pre-XDR-TB)和XDR-TB的治療方案中，環絲氨酸應作為耐藥化療方案的核心藥品之一；(2)復治結核病患者不能組成有效方案者； (3)初治結核病及肝功能損傷不能組成有效方案者；(4)結核性腦膜炎耐藥患者。

【推薦意見-6】 環絲氨酸主要用于耐藥結核病治療和因各種原因不能組成有效化療方案者。

十一、環絲氨酸臨床應用的禁忌證

環絲氨酸禁用于嚴重焦慮、抑郁癥等精神病患者，或有癲癇、驚厥發作史的患者；嚴重肝腎功能受損患者或有酗酒史者慎用或不用[28]。對于出現不良反應或中樞神經系統毒性癥狀者，根據不良反應輕重，可考慮減量并應用抗過敏或營養神經藥品，必要時停藥[63]。孕婦、哺乳期婦女為相對禁忌，常規不推薦使用，在無其他藥品可供選擇的情況下，哺乳期婦女服藥后乳兒需補充維生素B6[49]。

【推薦意見-7】 禁用于存在嚴重精神神經系統疾病患者；慎用于嚴重腎功能不全者(1B)。

十二、環絲氨酸臨床應用的劑量與用法

口服成人常用劑量為每日2～3次，每次250 mg。WHO推薦每天平均劑量為15 mg/kg～20 mg/kg，或者每日的總劑量為500～1000 mg，可以達到治療效果和最小毒性[66]。

輕度至中度腎功能損傷患者的劑量應降低，當肌酐清除率<30 ml/min，推薦劑量為250 mg/d 或500 mg/次，每周3次；透析可除去56%的該藥，透析后建議用藥劑量調整為500 mg/次，每周3次。

輕度肝功能受損患者可不調整劑量。

在英國和美國，環絲氨酸已被許可用于兒童，建議對耐藥結核病可每日2次，每次口服5 mg/kg～10 mg/kg，或1 mg·kg-1·d-1～2 mg·kg-1·d-1，每日最大劑量為1000 mg。

有條件的醫療機構可以開展血藥濃度監測，根據血漿藥物濃度水平來調整用藥劑量，通常血藥濃度不應高于30 mg/L。

【推薦意見-8】 每日500～750 mg，分2～3次服用，需與維生素B6合用，有條件的醫療機構可根據血藥濃度(20 μg/ml ～35 μg/ml)調整用藥(1B)。

十三、環絲氨酸應用的不良反應監測與處理

在治療開始時，應向每例患者提示預期的毒性反應，并評價精神神經系統情況(詳見《環絲氨酸精神神經系統不良反應評價表》)，每月隨診均需再次評價直至停藥。對于有自殺傾向的患者，應將患者收入院，進行24 h監控，停用環絲氨酸，精神科會診，開始采用精神類藥品治療[43, 45, 57]。

如同時應用異煙肼或丙硫異煙胺/乙硫異煙胺，并出現精神神經系統不良反應者，環絲氨酸劑量可降低到每天500 mg[24, 31]。與氟喹諾酮類藥品聯合應用出現精神神經系統不良反應者，可降低環絲氨酸和氟喹諾酮類藥品的劑量。如果降低劑量后癥狀無改善，可考慮停用環絲氨酸。如停用環絲氨酸后癥狀仍然沒有改善，則需要停止異煙肼、丙硫異煙胺/乙硫異煙胺或氟喹諾酮類藥品的應用，并進行系統評估[24]。

【推薦意見-9】 服用環絲氨酸前及用藥期間需對患者進行精神神經系統不良反應評價，根據不良反應的情況及時調整用藥劑量或停藥(1B)。

十四、環絲氨酸臨床應用的注意事項

使用環絲氨酸時應避免攝入高脂肪餐和酒精。丙硫異煙胺與環絲氨酸聯合應用過程中可能出現抽搐，故2種藥品同時使用時應避免采用大劑量。如有胃腸道反應，建議減量使用，用藥2周后再增至標準劑量。維生素B6應該給予所有服用環絲氨酸的患者，以減輕精神神經系統的不良反應，每250 mg的環絲氨酸對應增加50 mg維生素B6。

十五、結語

綜上所述，環絲氨酸治療結核病已有數十年歷史，因耐藥率低，與其他藥品無交叉耐藥性，組織穿透能力較強，臨床療效好，故作為核心抗結核藥品納入耐多藥結核病的治療方案中[7,67]。環絲氨酸主要的不良反應為精神神經系統反應，但多數不必中斷治療，且減量或停藥后多數患者癥狀可緩解，值得臨床推廣使用。

執筆者101149 首都醫科大學附屬北京胸科醫院(初乃惠、陳效友、聶文娟、荊瑋、滕田璐)

參與討論與撰寫本共識的單位與作者(排名不分先后)430030 武漢市肺科醫院(王衛華、杜鵑)； 400016 重慶醫科大學附屬第一醫院(王璞)； 518112 深圳市第三人民醫院(鄧國防)； 330006 南昌，江西省胸科醫院(鄧愛花)； 266043 青島市胸科醫院(劉玉峰)； 102206 北京，中國疾病預防控制中心(劉劍君，李仁忠)； 050048 石家莊，河北省胸科醫院(吳樹才、李志惠、謝蘭品)； 410004 南華大學附屬長沙市中心醫院(李春香、裴異)； 410013 長沙，湖南省胸科醫院(楊坤云)； 130599 長春，吉林省結核病醫院(孫鵬、楊國立)； 200433 同濟大學附屬上海市肺科醫院(沙巍、顧瑾)； 154007 黑龍江省佳木斯市傳染病院(邱超)； 210003 南京市第二醫院(江蘇省傳染病醫院)(張俠、胡春梅)； 056002 河北省邯鄲市傳染病醫院(張春艷)； 101149 首都醫科大學附屬北京胸科醫院(陸宇、段鴻飛、戈啟萍、周文強)； 830049 烏魯木齊，新疆維吾爾自治區胸科醫院(阿爾泰)； 350008 福建省福州肺科醫院(陳曉紅)； 450015 鄭州，河南省傳染病醫院(陳裕)； 550004 貴陽市公共衛生救治中心(陳靜)； 150500 哈爾濱，黑龍江省傳染病防治院(金龍)； 132506 吉林市結核病醫院(姜曉雙)； 100095 北京老年醫院(曹文利)； 261041 濰坊市第二人民醫院(韓文革)； 212021 江蘇省鎮江市第三人民醫院(潘洪秋)； 710100 西安市胸科醫院(黨麗云、任斐)； 110044 沈陽市胸科醫院(陳巍)； 310003 杭州，浙江省中西醫結合醫院、浙江省結核病診療中心(蔡青山)； 710100 西安，陜西省結核病防治院(仵倩紅)；浙江省金華廣福腫瘤醫院(趙承杰)；100035 《中國防癆雜志》期刊社(薛愛華、李敬文、范永德、郭萌)

指導專家肖和平 成詩眀