15例妊娠并發結核病孕產婦的臨床分析

蔣玲 曾尉峰 唐娜 羅廷茹 蒙昌平 彭羽靜 錢春芳

2019年全球結核病報告顯示，2018年全球范圍內估計約有1000萬例結核病新發患者，其中女性占32%[1]。妊娠期婦女因為體內內分泌及免疫功能改變，易患結核病，其肺結核發病率是普通人群的5倍[2]。妊娠期孕產婦因受生理、心理等多重因素影響，易感染MTB或由結核潛伏感染進展為活動性肺結核。妊娠并發結核病對孕產婦及胎兒均會造成嚴重危害。筆者回顧性分析15例妊娠并發結核病患者的臨床資料，總結歸納其臨床特點，以為臨床醫生提供參考。

資料和方法

1.研究對象：收集重慶市公共衛生醫療救治中心結核科2017年1月1日至2019年9月30日期間收治的15例妊娠并發結核病孕產婦的臨床資料。孕產婦年齡范圍為19～34歲，中位年齡為25歲。2例既往有肺結核史，產前檢查肺部病灶穩定。按照受孕方式分類，自然受孕10例，輔助生殖技術受孕5例。按疾病診斷結果分類，1例診斷為繼發性肺結核；14例診斷為血行播散性肺結核并發肺外結核，其中血行播散性肺結核并發結核性腦膜炎14例。住院時期為早期妊娠2例、中期妊娠4例、晚期妊娠5例、產褥期4例。

圖1,2 患者，女，28歲，孕38周，臨床診斷為血行播散性肺結核并發結核性胸膜炎(膿胸)。胸部CT掃描提示左側胸廓塌陷，雙肺可見彌漫性粟粒、小結節狀影，左肺部分膨脹不全，左側見胸腔包裹性積液及胸膜增厚 圖3 患者，女，25歲，孕38周，臨床診斷為血行播散性肺結核并發結核性腦膜炎。胸部CT掃描顯示雙肺彌漫分布的斑點結節、斑片狀影，邊界不清，可見樹芽征 圖4 患者，女，24歲，孕24周，診斷為肺結核并發結核性腦膜炎及頸部淋巴結結核。胸部CT掃描顯示雙肺彌漫分布的斑點結節狀影，右肺上葉可見片狀影，邊界模糊；右側局部胸膜增厚，右側胸腔可見少量液性密度影

2.診斷標準：肺結核及肺外結核診斷參考《WS 288—2017 肺結核診斷》[3]和《WS 196—2017 結核病分類》[4]。

3.相關定義：(1)妊娠時間界定以末次月經第1天開始計算，平均280 d(40周)即為妊娠期。臨床上分為3個時期：13周以前為早期妊娠，第13～27周為中期妊娠，第28～40周為晚期妊娠。產褥期指產后3個月內。(2)妊娠并發結核病：指婦女在妊娠期間發生結核病或育齡婦女在結核病未愈時出現妊娠，以及產后3個月內確診的結核病[5]。(3)就診延遲：指患者出現結核病相關臨床癥狀至首次到醫療機構就診的時間間隔，將就診延遲時間≥15 d定義為就診延遲[6]。(4)免疫應答降低：以外周血淋巴細胞亞群CD4+、CD8+T淋巴細胞計數和CD4+/CD8+比值作為測定機體免疫應答的重要指標。CD4+和CD8+T淋巴細胞計數<300個/μl，CD4+/CD8+比值<1定義為免疫應答降低。

4.統計學分析：對患者臨床資料進行描述性分析。

結 果

1.臨床表現：妊娠并發結核病孕產婦的臨床表現形式多樣，全身結核中毒癥狀表現突出，以發熱、乏力及納差多見；呼吸道癥狀以咳嗽、呼吸急促及胸痛為主；結核性腦膜炎以頭痛為主要表現(表1)。

表1 15例妊娠并發結核病孕產婦的臨床表現

2.就診延遲情況：15例研究對象中有12例存在不同程度就診延遲，就診延遲時間范圍為20～252 d，中位就診延遲時間為78 d。通過詢問病史了解孕產婦就診延遲原因為：3例因對疾病認識不夠，自認乏力、呼吸急促為孕期生理反應；6例因擔憂X射線對胎兒有不良影響，延遲至妊娠晚期就醫；2例產后發熱、頭痛誤認為是產褥期發熱；1例誤認為咳嗽、發熱為感冒。

3.影像學表現：(1)15例研究對象均行胸部CT掃描檢查，4例見雙肺多葉段斑片狀滲出影或空洞影，12例見雙肺彌漫性粟粒、小結節狀影，10例并發單側或雙側胸腔積液或胸膜增厚(圖1～4)。(2)11例并發結核性腦膜炎患者行頭顱MRI檢查，顯示腦實質結節、斑片狀病灶9例，腦膜增厚8例，腦組織水腫2例，脊髓膜增厚1例(圖5～7)。

4.免疫應答情況：15例研究對象中，10例表現為CD4+T淋巴細胞計數降低，9例表現為CD8+T淋巴細胞計數降低，11例CD4+/CD8+比值下降。

5.治療及預后：2例早期妊娠者流產后僅母體接受異煙肼(0.6 g/次，1 次/d，口服)+利福平(0.6 g/次，1 次/d，口服)+乙胺丁醇(0.75 g/次，1 次/d，口服)+吡嗪酰胺(0.5 g/次，3 次/d，口服)抗結核治療。9例中晚期妊娠者為母體與胎兒同時接受上述方案治療，未發現胎兒畸形。4例產褥期產婦于胎兒娩出后接受異煙肼(0.6 g/次，1 次/d，口服)+利福平(0.6 g/次，1 次/d，口服)+乙胺丁醇(0.75 g/次，1 次/d，口服)+吡嗪酰胺(0.5 g/次，3 次/d，口服)+利奈唑胺(1.2 g/次，1 次/d，靜脈注射)抗結核治療。最終15例研究對象經正規抗結核藥品治療后，14例臨床癥狀好轉出院，僅1例重癥結核性腦膜炎遺留神經系統后遺癥而延遲出院。

6.胎兒結局：自然受孕胎兒10例，流產1例，死產1例，分娩8例(死于結核性腦膜炎患兒2例，健康胎兒6名)；輔助生殖技術受孕胎兒7例，流產2例，分娩5例(健康胎兒3名，死于結核性腦膜炎患兒2例)，見表2。

討 論

妊娠期免疫功能降低，使得孕產婦感染結核病的風險更高，且感染后結核分枝桿菌在體內播散更快。本組患者中11例免疫功能降低孕產婦均診斷為血行播散性肺結核并發結核性腦膜炎，可能與結核分枝桿菌在肺內及肺外播散迅速有關；2例既往有肺結核病史患者，妊娠期出現結核復發也可能與其免疫功能下降有關，且妊娠期免疫功能的降低也會導致潛伏期結核發展為活動性結核病[7]。

圖5 患者，女，25歲，孕38周，臨床診斷為血行播散性肺結核并發結核性腦膜炎(與圖3為同一患者)。頭顱MR增強掃描可見腦實質、腦室散在多量結節狀、條帶狀、花環狀、花瓣狀強化 圖6,7 患者，女，29歲，產后8周，診斷血行播散性肺結核并發結核性腦膜炎。頭顱MRI檢查，左側顳、頂葉可見結節狀混雜信號影，周圍可見片狀長T1長T2信號；MR增強掃描可見左側顳、頂葉病灶呈環形強化

妊娠方式 妊娠時期妊娠結局(例)胎兒轉歸(名或例)流產繼續妊娠健康疾病死亡自然受孕 妊娠早期1000 妊娠中期0220 妊娠晚期1220 產褥期0422試管嬰兒 妊娠早期1000 妊娠中期1110 妊娠晚期022(雙胎)2(雙胎) 產褥期0000

14例孕產婦診斷為血行播散性肺結核并發肺外結核，肺外結核以結核性腦膜炎、淋巴結結核多見，原因可能與妊娠期腎上腺皮質激素分泌顯著增多、毛細血管通透性增加，使機體內結核分枝桿菌易于擴散至血液循環系統和淋巴系統，從而引起顱內和淋巴播散。

影像學表現方面，15例研究對象胸部CT特征為：(1)雙肺多葉段病灶平均分布，多呈彌漫性粟粒、小結節狀；(2)伴單側或雙側胸膜增厚、胸腔積液多見；(3)雙肺多葉段滲出影、空洞及條索狀影等多種病變形態同時存在。11例并發結核性腦膜炎患者頭顱MRI特征為：(1)顱內多發結節狀影、結核瘤為主要表現形式；(2)側腦室擴張伴腦膜增厚較為常見；(3)顱內結核分枝桿菌沿腦脊液循環通路可造成脊髓膜感染。

合理及時的抗結核藥品治療不僅有利于孕產婦的臨床治愈，而且對嬰幼兒生長發育不良影響較小。本研究中，9例母體與胎兒共同進行抗結核藥品治療者，分娩胎兒未發現畸形。14例研究對象遵循早期、聯合、適量、規律、全程的用藥原則，臨床轉歸良好，但1例因并發重癥結核性腦膜炎者治療時間延長。

結核分枝桿菌可經血液傳播至子宮內膜而對胎兒造成嚴重危害，導致胎兒缺血、缺氧，甚至流產；同時，結核分枝桿菌也可經臍帶血行感染胎兒引起宮內胎兒發生結核性腦膜炎并致死亡。本組研究對象均無人工終止妊娠者。對于妊娠并發結核病終止妊娠的時機及適應證，目前尚無統一共識。但有以下情況者仍建議終止妊娠：(1)嚴重肺結核伴肺功能降低，不能耐受繼續妊娠及分娩者；(2)妊娠使肺結核明顯惡化，如反復咯血等；(3)艾滋病并發妊娠期結核病；(4)出現產科需終止妊娠的指征；(5)耐藥結核分枝桿菌感染者。尤其是妊娠早期者，需充分權衡利弊并與患者及家屬溝通后再決定是否終止妊娠。

本組研究對象就診延遲時間高于重慶市普通肺結核患者就診延遲時間(就診延遲時間中位數為32 d)[8]，也高于北京地區妊娠并發結核病孕產婦就診延遲時間(就診延遲時間中位數為35 d)[9]。就診延遲可能與下列因素有關：(1)妊娠并發結核病的臨床表現多樣，呼吸急促、乏力、嘔吐等癥狀易與妊娠反應相混淆；產褥期結核病發熱與產褥期發熱也鑒別困難；(2)孕產婦顧慮診斷手段對胚胎及胎兒影響，擔心影像學檢查影響膽兒發育；(3)孕產婦對產前和孕期檢查的意識薄弱。為此，筆者建議應重視對該類人群進行結核病防治知識的宣傳，必要時開展結核病篩查。