冠狀病毒感染的臨床表現(xiàn)及診療進(jìn)展

李向旭，羅清，馬楠，林睿娟，趙寧民

(1.河南省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，河南 鄭州 450016；2.河南省人民醫(yī)院/鄭州大學(xué)人民醫(yī)院 藥學(xué)部，河南 鄭州 450003)

目前新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)疫情在我國蔓延，截至2020年2月23日24時(shí)，全國累計(jì)報(bào)告確診病例77 150例，累計(jì)死亡病例2 495例，累計(jì)收到港澳臺地區(qū)通報(bào)確診病例112例[1]。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，本研究對冠狀病毒尤其是新型冠狀病毒的臨床表現(xiàn)及診療進(jìn)展作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 冠狀病毒簡介

已知可感染人的冠狀病毒有7種，包括α屬的229E和NL63、β屬的OC43和HKU1、中東呼吸綜合征相關(guān)冠狀病毒(MERS-CoV)、嚴(yán)重急性呼吸綜合征相關(guān)冠狀病毒(SARS-CoV)、新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)。229E、NL63、OC43、HKU1由于發(fā)現(xiàn)較早且致病能力較弱，稱為傳統(tǒng)冠狀病毒。

2019年底，中國湖北省武漢市暴發(fā)了SARS-CoV-2感染疫情。SARS-CoV-2屬于β屬新型冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，常為多形性，直徑60～140 nm[2]。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)將其命名為2019-nCoV，國際病毒分類委員會(huì)將其命名為SARS-CoV-2，并認(rèn)為這種病毒是SARS-CoV的姊妹病毒。其引起的疾病由國家衛(wèi)生健康委員會(huì)命名為COVID-19。

2 傳統(tǒng)冠狀病毒感染的臨床表現(xiàn)

COVID-19是新發(fā)現(xiàn)的病毒，但與傳統(tǒng)冠狀病毒有一定的類似之處。傳統(tǒng)冠狀病毒感染的臨床表現(xiàn)可作為COVID-19的診療借鑒。

2.1 傳統(tǒng)冠狀病毒感染后呼吸系統(tǒng)臨床表現(xiàn)

2.1.1傳統(tǒng)冠狀病毒感染后呼吸系統(tǒng)臨床表現(xiàn)較輕微 傳統(tǒng)冠狀病毒廣泛存在，呼吸系統(tǒng)臨床表現(xiàn)較輕微。與鼻病毒一樣，傳統(tǒng)冠狀病毒通常與其他呼吸道病毒混合感染，而且也常在無呼吸系統(tǒng)癥狀時(shí)檢出。傳統(tǒng)冠狀病毒在兒童中致病性可能較低，目前也發(fā)現(xiàn)COVID-19兒童病例癥狀較輕[3]。傳統(tǒng)冠狀病毒可能導(dǎo)致免疫功能受損的宿主出現(xiàn)肺炎，但影響較小。有研究納入了28例傳統(tǒng)冠狀病毒感染的造血干細(xì)胞移植(hematopoieticstem cell transplantation，HCT)受者，采集支氣管肺泡灌洗液進(jìn)行病毒檢測，與同一中心過去發(fā)表的研究中感染流感病毒、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)或副流感病毒的HCT受者對比。結(jié)果顯示，傳統(tǒng)冠狀病毒感染者生存率與感染其他呼吸道病毒者比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]。另一項(xiàng)研究顯示，傳統(tǒng)冠狀病毒與肺移植受者的急性排斥反應(yīng)及閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征有關(guān)，但相關(guān)性不如其他呼吸道病毒明確[5]。

2.1.2循環(huán)閾值(cycle threshold，Ct)未得到重視 Ct值指每個(gè)反應(yīng)管內(nèi)的熒光信號到達(dá)設(shè)定閾值時(shí)所經(jīng)歷的循環(huán)數(shù)，可用于代表病毒核酸水平。一項(xiàng)歷時(shí)9 a的大型研究采用聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)技術(shù)測量了鼻咽抽吸物中病毒RNA水平，結(jié)果顯示，冠狀病毒RNA Ct值與呼吸道疾病嚴(yán)重程度有關(guān)[6]。但目前Ct值未受到重視。Ct值可作為患者病情評估的有效補(bǔ)充。

2.1.3呼吸系統(tǒng)傳統(tǒng)冠狀病毒感染普遍存在 呼吸系統(tǒng)傳統(tǒng)冠狀病毒感染普遍存在，在社區(qū)獲得性肺炎成人患者中，傳統(tǒng)冠狀病毒的檢出率與其他呼吸道病毒(如流感病毒、鼻病毒和RSV)相近或略低。一項(xiàng)研究顯示，在肺炎組中比健康對照組更容易檢出傳統(tǒng)冠狀病毒(13%比4%)，但在相當(dāng)一部分(10%)非肺炎的下呼吸道感染患者中也檢出傳統(tǒng)冠狀病毒[7]。一項(xiàng)納入歐洲3 104例成人患者的研究顯示，傳統(tǒng)冠狀病毒在最常檢出的病毒中排第3，位于鼻病毒和流感病毒之后[8]。另一項(xiàng)研究分析了美國亞利桑那州2010—2014年的重度急性呼吸系統(tǒng)感染，發(fā)現(xiàn)最常見的是流感病毒，其次為人類偏肺病毒、副流感病毒、冠狀病毒、RSV，冠狀病毒中以O(shè)C43居多[9]。

2.2 傳統(tǒng)冠狀病毒感染后胃腸道臨床表現(xiàn)傳統(tǒng)冠狀病毒對動(dòng)物具有明確的腸道致病性，也可能引起人類胃腸道癥狀。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：急性胃腸炎患兒中傳統(tǒng)冠狀病毒攜帶率高于對照組(OR=3.3，95% CI 1.3～10.0，P=0.01)，而且糞便和鼻咽標(biāo)本中均可檢出傳統(tǒng)冠狀病毒，對照組4例傳統(tǒng)冠狀病毒陽性者中有3例在取樣時(shí)無癥狀，但曾在前14 d內(nèi)出現(xiàn)過胃腸道或呼吸系統(tǒng)癥狀[10]。一項(xiàng)研究顯示：發(fā)熱>39 ℃、頭痛、有胃腸道病原體、感染傳統(tǒng)冠狀病毒與患者出現(xiàn)胃腸道癥狀有關(guān)，傳統(tǒng)冠狀病毒與胃腸道癥狀有一定相關(guān)性(OR=2.7，P=0.02)[11]。

2.3 其他臨床表現(xiàn)既往研究顯示，急性和慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病可能與冠狀病毒有關(guān)，但后續(xù)研究未能進(jìn)一步證實(shí)。也有研究報(bào)告了冠狀病毒感染與川崎病可能有關(guān)，但后續(xù)研究未能證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)[12]。

3 COVID-19臨床表現(xiàn)

《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》提出COVID-19的主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、乏力[1]。少數(shù)患者伴有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹瀉等癥狀。重癥患者多在發(fā)病1周后出現(xiàn)呼吸困難和/或低氧血癥，嚴(yán)重者可快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和凝血功能障礙及多器官功能衰竭等。重型、危重型患者病程中可為中低熱，甚至無明顯發(fā)熱。輕型患者僅表現(xiàn)為低熱、輕微乏力等，無肺炎表現(xiàn)。2月25日，中國疾病預(yù)防控制中心在TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation(JAMA)發(fā)表了涵蓋72 314例COVID-19患者的分析結(jié)果[13]，見表1。

表1 COVID-19感染患者特征

流行曲線顯示，本次疫情可能是一種混合性的暴發(fā)模式，早期有一個(gè)連續(xù)的共同來源，可能是華南海鮮批發(fā)市場，而后期大規(guī)模在人與人之間傳播。既往有合并癥的患者病死率較高，其中伴有心血管疾病者為10.5%，糖尿病患者為7.3%，慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者為6.3%，高血壓患者為6.0%，癌癥患者為5.6%。相較SARS(病死率9.6%)、MERS(病死率34.4%)，COVID-19病死率低[13]。Wang等[14]也總結(jié)了SARS-CoV-2、MERS-CoV、SARS-CoV感染患者的特征，見表2。

表2 SARS-CoV-2、MERS-CoV、SARS-CoV感染患者特征

注：a2020年1月23日數(shù)據(jù)；b1月21日世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)。

鐘南山團(tuán)隊(duì)研究顯示：(1)SARS-CoV-2感染潛伏期最短為0，最長可達(dá)到24 d，中位數(shù)為3 d；(2)發(fā)熱(87.9%)和咳嗽(67.7%)是最常見的癥狀，而腹瀉(3.7%)和嘔吐(5.0%)少見；(3)需要采用多種手段聯(lián)合診斷，僅靠CT確診準(zhǔn)確率為76.4%；(4)入院時(shí)，82.1%的患者淋巴細(xì)胞減少，36.2%的患者血小板減少，33.7%的患者白細(xì)胞減少，大多數(shù)患者C反應(yīng)蛋白水平升高，但丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酸激酶和D-二聚體水平升高的情況較少見；(5)住院期間最常見的并發(fā)癥是肺炎(79.1%)，其次是急性呼吸窘迫綜合征(3.37%)和休克(1.00%)；(6)多因素分析顯示，血氧飽和度、呼吸頻率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、胸部X線/CT表現(xiàn)與不良結(jié)局有關(guān)[3]。

4 冠狀病毒的治療

SARS疫情結(jié)束后，受WHO委托，美國疾病預(yù)防控制中心對SARS既往治療方案進(jìn)行匯總分析，涉及的治療藥物包括利巴韋林、皮質(zhì)類固醇、洛匹那韋和利托那韋、干擾素、靜脈注射免疫球蛋白等。研究顯示，雖然已有大量關(guān)于SARS治療的文獻(xiàn)報(bào)道，但尚無法確定特異性抗病毒藥物[15]。在目前缺乏特效藥的情況下，劉又寧[16]建議COVID-19的治療仍應(yīng)以對癥和支持療法為主，氧療與包括無創(chuàng)通氣、有創(chuàng)通氣、體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)在內(nèi)的呼吸支持療法，是中重度患者的根本治療措施。

有研究對目前可能有效的抗病毒藥物進(jìn)行了體外篩選，納入篩選的藥物包含利巴韋林、噴昔洛韋、硝唑尼特、萘莫司他、氯喹、瑞德西韋、法匹拉韋(favipiravir，法維拉韋)。體外篩選顯示，瑞德西韋和氯喹對COVID-19有較好的效果[17]。考慮到目前抗病毒藥物療效尚不明確，而且不良反應(yīng)相對較大，《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》提出：在臨床應(yīng)用中進(jìn)一步評價(jià)目前所試用藥物的療效；不建議同時(shí)應(yīng)用3種及以上抗病毒藥物；出現(xiàn)不可耐受的毒副作用時(shí)應(yīng)停止使用相關(guān)藥物[2]。

4.1 干擾素干擾素是由淋巴細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，具有廣譜抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用，是機(jī)體天然免疫的關(guān)鍵組成部分。《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》提出：可試用α-干擾素，成人每次500萬U或相當(dāng)劑量，加入滅菌注射用水2 mL，每日2次霧化吸入[2]。四川大學(xué)華西醫(yī)院已注冊臨床試驗(yàn)(ChiCTR2000029638)，研究新型重組高效復(fù)合干擾素治療COVID-19的效果。

4.2 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素一方面會(huì)抑制機(jī)體免疫功能，可能導(dǎo)致病毒播散，另一方面可以減輕肺部炎癥反應(yīng)，有利于改善缺氧、呼吸窘迫癥狀。在SARS流行期間，部分患者接受了大劑量糖皮質(zhì)激素和利巴韋林治療，但效果不確切，而且即時(shí)和遲發(fā)性不良反應(yīng)較多。一項(xiàng)歷時(shí)3 a的研究發(fā)現(xiàn)，接受過糖皮質(zhì)激素治療的患者中，58%的患者3 a后出現(xiàn)了缺血性骨壞死[18]。

針對COVID-19，WHO和美國疾病預(yù)防控制中心已建議不要對無適應(yīng)證(如慢性阻塞性肺病急性加重)的患者使用此類藥物，而且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素與“流感患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加和MERS-CoV感染者病毒清除延遲”有關(guān)[19-20]。但由于目前缺乏更合適的藥物，《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》謹(jǐn)慎提出：對于氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化、影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)展迅速、機(jī)體炎癥反應(yīng)過度激活狀態(tài)的患者，酌情短期內(nèi)(3～5 d)使用糖皮質(zhì)激素，建議劑量不超過相當(dāng)于甲潑尼龍l～2 mg·kg-1·d-1，應(yīng)當(dāng)注意較大劑量糖皮質(zhì)激素由于免疫抑制作用，會(huì)延緩對冠狀病毒的清除[2]。

4.3 利巴韋林利巴韋林屬于核苷類廣譜抗病毒藥物，通過抑制病毒RNA聚合酶和蛋白質(zhì)合成產(chǎn)生作用。COVID-19的體外研究顯示，利巴韋林的半數(shù)有效濃度(EC50)=109.50 μmol·L-1，半數(shù)毒性濃度(CC50)>400 μmol·L-1，選擇指數(shù)(SI)>3.65[17]。在SARS疫情期間，我國內(nèi)地和香港、加拿大等地都有應(yīng)用高劑量利巴韋林聯(lián)合其他抗生素，加用或不加用激素治療的經(jīng)驗(yàn)案例。研究發(fā)現(xiàn)，大劑量利巴韋林可能引發(fā)貧血、心功能惡化、電解質(zhì)紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性[21]。有研究使用洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合利巴韋林治療了41例SARS患者，結(jié)果顯示，相對于111例單用利巴韋林治療的患者，聯(lián)合用藥的患者發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征或死亡等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)大幅下降(2.4%比28.8%)[22]。《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》已經(jīng)對利巴韋林的用法用量進(jìn)行了修訂：建議與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合應(yīng)用，成人每次500 mg，每日2～3次，靜脈滴注，療程不超過10 d[2]。

4.4 血必凈注射液血必凈注射液主要由紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸等中藥材提取物組成，主要成分為紅花黃色素A等。《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》提出[2]：對于重型、危重型病例，可每次靜脈給予血必凈100 mL，每日2次。

4.5 氯喹氯喹于20世紀(jì)40年代起用于瘧疾的治療，后來還用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的治療。氯喹口服后分布廣泛，包括肺部，除具有一定抗病毒作用外，還具有免疫調(diào)節(jié)作用，可協(xié)同增強(qiáng)其體內(nèi)抗病毒作用[23]。氯喹還是一種良好的自噬抑制劑，動(dòng)物試驗(yàn)顯示：氯喹能有效抑制禽流感H5N1鼠肺中的自噬作用，減輕肺泡上皮損傷[24]。氯喹能阻斷寨卡病毒誘導(dǎo)的自噬現(xiàn)象，從而抑制病毒復(fù)制[25]。

有體外研究顯示，氯喹對SARS-CoV有較好的活性，抗病毒活性半數(shù)抑制濃度(IC50)為(8.8±1.2)μmol·L-1，CC50為(261.3±14.5)μmol·L-1，具有較好的安全性，而且氯喹體外抑制SARS-CoV的IC50與急性瘧疾治療期間所達(dá)到的血藥濃度相近[26-27]。美國得克薩斯大學(xué)解析了SARS-CoV-2侵染細(xì)胞的關(guān)鍵組分刺突糖蛋白(S蛋白)的胞外域(1-1208aa)結(jié)構(gòu)，獲得了一個(gè)3.5×10-10m分辨率的不對稱S蛋白的3D重建圖像。研究表明，SARS-CoV-2 S蛋白的整體結(jié)構(gòu)類似于SARS-CoV S蛋白的整體結(jié)構(gòu)[28]。另有研究通過生物學(xué)分析得出類似的結(jié)論：SARS-CoV-2 S蛋白與SARS-CoV S蛋白結(jié)構(gòu)相似，可通過S蛋白與宿主細(xì)胞表面ACE2受體結(jié)合，從而感染宿主的上皮細(xì)胞[29]。這些研究意味著：SARS-CoV-2與SARS-CoV有一定相似性，氯喹不僅有可能對COVID-19有效，而且可能在體內(nèi)達(dá)到有效的血藥濃度。

目前無氯喹拮抗SARS-CoV-2的體內(nèi)臨床試驗(yàn)證據(jù)，氯喹對COVID-19有效的證據(jù)來自體外實(shí)驗(yàn)。在Vero E6細(xì)胞上，磷酸氯喹的EC50=1.13 μmol·L-1，CC50>100 μmol·L-1，SI>88.50，在細(xì)胞水平上能有效抑制SARS-CoV-2感染[17]。鑒于氯喹針對SARS-CoV-2有較高的SI，而且已臨床應(yīng)用70多年，可能是一種潛在的有價(jià)值的COVID-19治療藥物。《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》提出：可試用磷酸氯喹，成人500 mg，每日2次，療程不超過10 d[2]。廣東省科技廳及廣東省衛(wèi)生健康委磷酸氯喹治療新型冠狀病毒肺炎多中心協(xié)作組也發(fā)布了《磷酸氯喹治療新型冠狀病毒肺炎的專家共識》，建議對確診為COVID-19輕型、普通型和重型患者，排除氯喹禁忌證后，試用磷酸氯喹[30]。

目前，在中國臨床試驗(yàn)注冊中心可查到使用氯喹進(jìn)行COVID-19治療的臨床試驗(yàn)多達(dá)15項(xiàng)，使用的藥物包含了磷酸氯喹、硫酸羥氯喹等氯喹系列藥物。氯喹雖然是老藥，市場供應(yīng)較充足，但COVID-19是新病，患者可能存在多種合并疾病，而且氯喹也有一定的免疫抑制作用，因此該藥的應(yīng)用仍需更多臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

4.6 洛匹那韋利托那韋洛匹那韋利托那韋片是一種針對艾滋病病毒(human immunodeficiency virus，HIV)蛋白酶的抑制藥物。洛匹那韋是一種蛋白酶抑制劑，可與HIV蛋白酶催化部位結(jié)合，干擾病毒的裝配過程。利托那韋是一種活性擬肽類抑制劑，現(xiàn)在很少因其自身的抗病毒活性而使用，但廣泛用作其他蛋白酶抑制劑的增強(qiáng)劑。利托那韋可抑制CYP3A介導(dǎo)的洛匹那韋代謝，提高洛匹那韋濃度，兩者聯(lián)合使用來治療HIV感染。在2003年SARS-CoV流行時(shí)，香港就在一線治療中使用了該藥物，顯示了一定的效果。SARS-CoV-2與SARS-CoV病毒一樣都屬于冠狀病毒，而且與HIV一樣都屬于RNA病毒，在病毒復(fù)制、組裝過程中，可能使用一些相似的蛋白功能，因此該藥有可能能夠抑制SARS-CoV-2。《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》提出：可試用洛匹那韋利托那韋(成人每次2粒，每日2次)，療程不超過10 d[2]。

然而，我國一項(xiàng)回顧性研究未發(fā)現(xiàn)洛匹那韋利托那韋和阿比多爾具有改善COVID-19癥狀或縮短呼吸道標(biāo)本病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的作用[31]。考慮到該研究僅納入134例患者(洛匹那韋利托那韋組52例，阿比多爾組34例，不服用任何抗病毒藥物組48例)，因此，洛匹那韋利托那韋的有效性仍有待大樣本臨床研究確認(rèn)。目前國內(nèi)已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)啟動(dòng)，如武漢市金銀潭醫(yī)院評價(jià)洛匹那韋利托那韋和干擾素α-2b聯(lián)合治療COVID-19的研究(ChiCTR2000029308)，四川省人民醫(yī)院評估洛匹那韋利托那韋聯(lián)合恩曲他濱/丙酚替諾福韋治療COVID-19的研究(ChiCTR2000029468)，同濟(jì)醫(yī)院評估洛匹那韋利托那韋治療COVID-19輕癥患者的研究(ChiCTR2000029539)等。

4.7 瑞德西韋(remdesivir，GS-5734)瑞德西韋是美國吉利德科學(xué)(Gilead)在研的一種抗埃博拉和MERS病毒的藥物，該藥已經(jīng)完成埃博拉病毒的二期臨床試驗(yàn)。Science報(bào)道：瑞德西韋對很多冠狀病毒都有效，可能是治療COVID-19的理想藥物[32]。又有研究確認(rèn)，在Vero E6細(xì)胞上，瑞得西韋對SARS-CoV-2的EC50=0.77 μmol·L-1，CC50>100 μmol·L-1，SI>129.87，在細(xì)胞水平上能有效抑制SARS-CoV-2[17]。在該研究篩選的7種藥物(利巴韋林、噴昔洛韋、硝唑尼特、萘莫司他、氯喹、瑞德西韋、法匹拉韋)中，瑞得西韋SI最高。2020年1月31日，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志報(bào)道了美國第1例COVID-19患者應(yīng)用瑞德西韋的案例，住院第7天開始使用瑞德西韋，次日退熱，癥狀減輕[33]。2020年2月5日，瑞德西韋治療COVID-19的臨床試驗(yàn)在武漢市金銀潭醫(yī)院啟動(dòng)，擬入組761例患者。

4.8 阿比朵爾和達(dá)蘆那韋李蘭娟團(tuán)隊(duì)體外研究顯示：10～30 μmol·L-1阿比朵爾與未用藥物的對照組比較，能有效抑制SARS-CoV-2，效率達(dá)60倍；300 μmol·L-1達(dá)蘆那韋能顯著抑制病毒復(fù)制，與未用藥物的對照組比較，抑制效率達(dá)280倍。《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》提出：可試用阿比多爾，成人200 mg，每日3次，療程不超過10 d[2]。然而，我國最新回顧性研究未發(fā)現(xiàn)阿比多爾具有改善癥狀或縮短呼吸道標(biāo)本病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的作用[31]。達(dá)蘆那韋由于缺乏相關(guān)證據(jù)，未納入該診療方案。

4.9 抗菌藥物抗菌藥物對COVID-19無效，需避免盲目使用抗菌藥物。對于合并細(xì)菌感染的患者，需合理應(yīng)用抗菌藥物。根據(jù)WHO指南建議，對于膿毒癥的患者，應(yīng)在初次評估1 h內(nèi)給予經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療[34]。

4.10 腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑臨床上使用微生態(tài)制劑是預(yù)防和治療抗生素相關(guān)性腹瀉的主要方法之一，微生態(tài)制劑可以保護(hù)宿主免受病原菌的侵襲，促進(jìn)宿主的消化吸收和藥物代謝等[35]。《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》提出：對于重型、危重型病例，可使用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑維持腸道微生態(tài)平衡，預(yù)防繼發(fā)細(xì)菌感染。

4.11 中藥從《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第三版)》開始，診療方案中關(guān)于中醫(yī)藥的治療方案逐漸完善。本病屬于中醫(yī)疫病范疇，病因?yàn)楦惺芤哽逯畾猓鞯乜筛鶕?jù)病情、當(dāng)?shù)貧夂蛱攸c(diǎn)及患者體質(zhì)等情況，參照國家診療方案辨證論治。以中醫(yī)藥為主的中西醫(yī)結(jié)合方法在防治COVID-19中正在取得療效，相關(guān)醫(yī)護(hù)人員正在積極探索以“辨證施治”為原則的中西醫(yī)結(jié)合診療方案。目前一批注冊臨床試驗(yàn)已陸續(xù)啟動(dòng)，一批候選中藥已經(jīng)納入研究，如研究新冠一號方治療新型冠狀病毒肺炎(ChiCTR2000029637)，研究雙黃連口服液治療新型冠狀病毒肺炎(ChiCTR2000029605)，研究熱毒寧注射液治療新型冠狀病毒肺炎(ChiCTR2000029589)，研究連花清瘟膠囊/顆粒治療新型冠狀病毒肺炎(ChiCTR2000029433)，研究大劑量痰熱清注射液治療新型冠狀病毒肺炎(ChiCTR2000029432)。

4.12 其他作為我國首個(gè)治療COVID-19的潛在藥物，法維拉韋(法匹拉韋)于2020年2月15日應(yīng)急審批上市。法維拉韋是一種鳥嘌呤類似物，屬于廣譜抗流感病毒藥物，由富山化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社開發(fā)。可惜由于缺乏臨床證據(jù)，獲批適應(yīng)證僅為：主要用于成人新型或復(fù)發(fā)流感的治療(僅限于其他抗流感病毒藥物治療無效或療效不佳時(shí)使用)。體外研究顯示，法維拉韋有一定抗COVID-19效果，但弱于瑞得西韋和氯喹[17]。深圳市第三人民醫(yī)院已啟動(dòng)臨床試驗(yàn)(ChiCTR2000029600)，探索法匹拉韋治療COVID-19患者的安全性和有效性。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院已啟動(dòng)臨床試驗(yàn)(ChiCTR2000029548)，對比巴洛沙韋酯、法匹拉韋與洛匹那韋/利托那韋(克力芝)在COVID-19患者中的療效和安全性。

康復(fù)患者的血漿中含有對抗SARS-CoV-2的寶貴抗體。在缺乏疫苗和特效藥的前提下，康復(fù)患者的血漿是臨床特異性治療最珍貴的資源。康復(fù)者血漿治療適用于病情進(jìn)展較快、重型和危重型患者[2]。

5 結(jié)語

從更廣泛的角度說，新世紀(jì)以來，SARS、H5N1、H7N9、MERS、SARS-CoV-2的連續(xù)出現(xiàn)和肆虐，其實(shí)本身就是對人類社會(huì)的一個(gè)高度警示。盡管我們建設(shè)了無與倫比的人類文明和高度發(fā)達(dá)的信息社會(huì)，但是這些原始的病毒仍然可能對人類世界造成巨大的打擊。研究各種微生物的起源和進(jìn)化，研究人類傳染病的傳播規(guī)律和數(shù)學(xué)模型，創(chuàng)造新藥，研發(fā)疫苗，探索疾病的病理生理機(jī)制，建立更適用的疾病預(yù)警和追蹤系統(tǒng)，所有這些工作，都是我們未來的使命。