紫杉醇脂質體聯合順鉑在初治與復治晚期食管鱗癌患者中的應用效果比較

丁鵬，秦艷茹

(鄭州大學第一附屬醫院 腫瘤科，河南 鄭州 450000)

食管癌是全球高發的惡性腫瘤之一。據統計，2018年全世界食管癌發病率在所有癌癥中排名第7(572 000例新發)，總死亡率排名第6(509 000例死亡)，每20例死亡的癌癥患者中就有1例罹患食管癌[1]。中國食管癌的發病和死亡人數約占全世界的一半，男性發病率約為女性的3倍，農村地區發病率約為城市地區的2倍，防控形勢嚴峻[2]。在組織學類型上，中國90%以上食管癌病理類型為鱗癌，而美國和歐洲約70%為腺癌。此外，中國大多數食管鱗癌患者確診時間晚，即使早期診斷獲得手術機會，也難以避免復發風險。化療是治療食管癌的主要方式之一，過去常用的治療方案是以鉑類為基礎的“順鉑+氟尿嘧啶”方案。據報道，該方案緩解率很低，僅為15%～45%，中位生存期通常短于8個月[3]。紫杉醇是目前治療食管癌的最有效藥物之一，已被美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)采納用于一線治療不能手術切除的局部晚期、復發或轉移性食管癌[4]，但其溶媒在體內降解易引起機體發生嚴重的過敏反應，使紫杉醇的臨床應用受到限制。中國自主研發的紫杉醇脂質體，采用特殊技術將紫杉醇包封在脂質微粒中，從而降低藥物毒性，有效彌補紫杉醇的臨床缺陷。本研究報道99例接受紫杉醇脂質體聯合順鉑治療的晚期食管鱗癌患者，比較其在初治與復治患者中的應用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析鄭州大學第一附屬醫院2015年2月至2018年6月收治的99例晚期食管鱗癌患者臨床資料。初治組51例，復治組48例。初治組：男34例，女17例；平均年齡為(61.5±8.4)歲；病變位于上段9例，中段28例，下段14例。復治組：男24例，女24例；平均年齡為(63.4±6.9)歲；病變位于上段5例，中段26例，下段17例。兩組患者性別、年齡、病變部位差異無統計學意義(均P>0.05)。(1)納入標準：①經組織病理學檢查確診為食管鱗癌，無法局部治療(包括無法手術或放療)，且至少有1個可測量的病灶；②年齡為18～75歲；③美國東部腫瘤協作組(Eastern Collaborative Oncology Group，ECOG)評分為0～2分，預計生存期≥3個月；④初次入院查血常規、肝腎功能、心電圖及心臟彩超結果基本正常；⑤既往或現在未患其他惡性腫瘤疾病；⑥知曉本研究內容，簽署書面知情同意書。(2)排除標準：①既往接受過紫杉類藥物和鉑類藥物治療，或后續治療中調整藥物為其他紫杉類藥物(如紫杉醇、多西紫杉醇等)；②嚴重的心肺功能障礙；③存在化療禁忌證；④依從性差，不能配合完成治療等。

1.2 治療方法第1天，靜脈滴注紫杉醇脂質體(南京思科藥業有限公司，國藥準字H20030357)，150 mg·m-2，共滴注3 h；第1、2天，靜脈滴注順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021358)，30 mg·m-2，共滴注1 h。每3周為1個化療周期，每個患者接受2個周期以上的化療，直至患者病情進展、不能耐受化療為止。紫杉醇脂質體使用前30 min靜脈注射地塞米松10 mg、西米替丁400 mg，肌內注射苯海拉明50 mg，預防可能出現的過敏反應。常規給予止吐劑如甲氧氯普胺或托烷司瓊，以減輕胃腸道反應。每次用藥時，紫杉醇脂質體在順鉑前給藥。治療期間進行心電監護，定期復查血常規等，密切觀察患者生命體征，及時處理不良反應。每2個周期行增強CT或MRI檢查以評估近期療效，無疾病進展者繼續下一周期的治療。

1.3 療效及不良反應評價(1)近期療效：根據實體瘤的療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)1.1版，評估近期療效，分為完全緩解、部分緩解、穩定、進展。有效率為完全緩解率與部分緩解率之和。(2)遠期療效：采用來院復查和電話形式進行隨訪，末次隨訪日期為2019年7月，無進展生存期(progression free survival，PFS)為化療開始第1天至病情進展的時間，總生存時間(overall survival，OS)為化療開始第1天至受訪者死亡或末次隨訪的時間，以OS和PFS為遠期療效評價指標。(3)不良反應：按照通用不良事件術語標準(common terminology criteria adverse events，CTCAE)4.0版評判試驗藥物不良反應，分為Ⅰ～Ⅴ級。

1.4 統計學方法應用SPSS 21.0統計軟件進行數據分析。定性資料以率(%)表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法檢驗。生存分析使用Kaplan-Meier法繪圖并采用Log-rank法檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效兩組患者共接受397個周期的化療，每位患者化療2～12個周期，中位化療周期數為4.5個。兩組化療有效率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 紫杉醇脂質體聯合順鉑治療初、復治晚期食管鱗癌的近期療效對比(n，%)

注：與對照組比，aχ2=1.053，P=0.305>0.05。

2.2 生存分析全部患者中位OS為10.3個月，中位PFS為5.6個月。初治組中位OS為11.0個月，中位PFS為6.0個月；復治組中位OS為10.3個月，中位PFS為5.2個月。兩組中位OS、中位PFS，差異無統計學意義(均P>0.05)。見圖1、2。

圖1 兩組總生存曲線比較

圖2 兩組無進展生存曲線比較

2.3 不良反應常見的不良反應為骨髓抑制、消化道反應、乏力、皮疹、肝功能異常等。貧血的發生率最高，達78.8%，多為Ⅰ～Ⅱ級，4例因出現Ⅳ級骨髓抑制而中斷化療。整個治療過程中觀察到1例化療相關性肝損傷，未出現化療相關死亡。復治組中性粒細胞減少和乏力發生率高于初治組，差異有統計學意義(中性粒細胞減少χ2=5.433，P=0.020；乏力χ2=7.774，P=0.005)。見表2。

表2 紫杉醇脂質體聯合順鉑治療初、復治晚期食管鱗癌的不良反應[n(%)]

注：兩組比較，aP<0.05。

3 討論

食管鱗癌是中國高發的消化道惡性腫瘤之一，多數患者確診時已是中晚期，即使完成根治性手術和輔助治療，預后仍較差。雖然近20 a來，新型化療藥物層出不窮，如紫杉醇、替吉奧、吉西他濱和伊立替康等藥物顯現出不錯的治療效果，但其帶來的骨髓抑制、消化道反應、神經系統毒性等限制著這些新藥的應用。紫杉醇，由于其獨特的抗微管聚集的作用機制，使得它在卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、胃癌和食管癌等多癌種的治療中被廣泛應用。Ilson等[5]每周給予80 mg·m-2紫杉醇治療102例晚期食管癌患者，1個周期定義為4周，治療后患者中位PFS為173 d，中位OS為274 d。Kim等[6]在多西紫杉醇加順鉑一線治療晚期轉移性食管鱗癌的Ⅱ期多中心隨機試驗中發現，其有效率為33.3%，患者中位PFS為5.0個月，中位OS為8.3個月。由于普通紫杉醇極難溶于水，因此需要聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇助溶，該助溶劑在體內降解時易引起嚴重的過敏反應，同時為避免此類事件的發生，可能還需加大激素用量，從而導致一系列激素相關不良反應，如骨質疏松、血糖升高、失眠等。

紫杉醇脂質體是采用特殊技術將紫杉醇包封在脂質微粒中的新型制劑。這種直徑為納米級的脂質微粒屬于藥物轉運系統，替代易致敏的混合溶媒，直接解決這一問題。它擁有的類細胞結構，可被網狀內皮系統吞噬，使機體自身免疫系統激活，且具有一定的靶向性，使藥物主要蓄積在肝、脾、肺等組織器官，從而提高治療指數，減少治療劑量和降低藥物毒性，極大提高了患者對藥物的耐受能力[7]。Fetterly等[8]的Ⅰ期臨床試驗確定了每3周輸注紫杉醇脂質體的最大耐受劑量為325 mg·m-2，劑量限制毒性為375 mg·m-2，相比傳統紫杉醇175 mg·m-2的給藥劑量有大幅提升。近年來，周娟等[9]使用紫杉醇脂質體135 mg·m-2加順鉑及氟尿嘧啶的3周方案治療26例晚期食管癌患者，總有效率為53.8%，中位PFS為5.1個月，中位OS為10.3個月，毒副反應以Ⅰ～Ⅱ級為主，無過敏反應發生。賈正飛等[10]采用與周娟等[9]相同的化療方案治療49例晚期食管癌患者，獲得了79.6%的1年生存率和46.9%的2年生存率這一令人鼓舞的結果。不僅如此，紫杉醇能使細胞停止在對放療敏感的G2期和M期，與放療聯合應用也可取得不錯療效。Liu等[11]回顧性分析了72例局部晚期食管癌患者，36例接受調強放療聯合紫杉醇脂質體和順鉑化療，對比僅接受調強放療的36例患者，前者的OS和PFS顯著延長(中位OS分別為29.7、12.9個月，中位PFS分別為14.0、6.5個月)，且兩者均耐受良好。不過，紫杉醇脂質體仍存在很多可改進的空間，研究者們還開發出了許多新型脂質體，如長循環隱形脂質體、pH敏感型或熱敏脂質體及陽離子脂質體等，甚至雙重或多重復合型脂質體[12]。

本文中接受紫杉醇脂質體聯合順鉑治療的99例初、復治晚期食管鱗癌患者中位OS為10.3個月，中位PFS為5.6個月，與國內外臨床試驗結果相似，略優于Ilson等[5]和Kim等[6]所報道的結果。本研究旨在探討同等治療模式下初治與復治的晚期食管鱗癌患者的療效差異，其中初治組有效率(41.2%)高于復治組(31.3%)，中位OS(11.0個月)和PFS(6.0個月)長于復治組中位OS(10.3個月)和中位PFS(5.2個月)，但差異無統計學意義。復治組中性粒細胞減少、貧血、惡心嘔吐和乏力發生率高于初治組，其中中性粒細胞減少和乏力方面差異有統計學意義，但患者可耐受，Ⅲ～Ⅳ級不良反應發生率較低，提示初治晚期食管鱗癌患者不良反應發生情況略優于復治患者，其原因主要在于復治患者病史復雜、腫瘤頑固，既往治療所產生的不良反應已然存在，加上機體抵抗力下降，造成對骨髓抑制和消化道反應抵抗能力較前下降。本研究為回顧性研究，隨訪時間較短，未對食管腺癌進行研究，其遠期療效和不良反應仍需繼續觀察。

綜上，紫杉醇脂質體聯合順鉑對初治與復治晚期食管鱗癌患者的療效相當，不良反應較少，復治患者中性粒細胞減少和乏力發生率高于初治患者。