前列地爾聯(lián)合α-硫辛酸治療2型糖尿病患者勃起功能障礙的臨床效果

劉曄，于春曉，李明明，韓昕健

(棗莊礦業(yè)集團(tuán)中心醫(yī)院 a.內(nèi)分泌科;b.泌尿外科，山東 棗莊 277800)

糖尿病是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問題，在全球范圍內(nèi)廣泛流行。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約有9%的成年人受到糖尿病的影響，勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)是糖尿病常見并發(fā)癥之一。相關(guān)臨床研究顯示，糖尿病患者ED發(fā)病率是非糖尿病患者的3倍之多[1]，且會隨著糖尿病患者病程的延長和年齡的增加而升高。糖尿病性ED(diabetic mellitus ED，DMED)患者癥狀比普通患者更為嚴(yán)重[2]，其日常生活質(zhì)量、家庭和諧也受此影響。磷酸二酯酶5型抑制劑是治療ED的較好藥物，但其可導(dǎo)致部分輕度或中度的不良反應(yīng)，如頭痛、面部潮紅、暫時(shí)性視覺異常等，且部分合并心腦血管系統(tǒng)疾病的患者不宜使用。前列地爾是新一代廣譜血管活性藥物，可擴(kuò)張血管，α-硫辛酸是一種強(qiáng)效氧化應(yīng)激抑制劑，本研究試將二者聯(lián)合應(yīng)用于DMED患者，比較其與磷酸二酯酶5型抑制劑的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料以2016年6月至2019年6月棗莊礦業(yè)集團(tuán)中心醫(yī)院收治的104例DMED患者為研究對象。(1)DMED診斷標(biāo)準(zhǔn)：①空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)≥7.0 mmol·L-1，隨機(jī)血糖≥11.1 mmol·L-1；②ED的診斷和分級依據(jù)國際勃起功能指數(shù)(Internatial Index of Erectile Function，IIEF-5)，5～7分為重度，8～11分為中度，12～21分為輕度，≥22分表示勃起功能無障礙。(2)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合DMED診斷標(biāo)準(zhǔn)，IIEF-5評分低于22分；②具有正常的思維能力，能夠獨(dú)立表達(dá)判斷并回答問題；③愿意參與本研究。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在精神疾病；②原發(fā)性腺功能減退；③嚴(yán)重貧血；④嚴(yán)重的外周血管疾病；⑤周圍灌注不良；⑥嚴(yán)重的肝或腎功能障礙；⑦其他器質(zhì)性疾病。采用抽簽法將患者隨機(jī)分為觀察組(54例)和對照組(50例)。兩組患者年齡、糖尿病病程、體質(zhì)量指數(shù)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。所有參與本研究的患者及家屬均對本臨床研究充分了解，自愿簽署知情同意書。本研究經(jīng)棗莊礦業(yè)集團(tuán)中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核并批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法所有患者停止服用營養(yǎng)神經(jīng)、活血化瘀、既往治療ED的藥物，以控制血糖為基本治療，血糖控制標(biāo)準(zhǔn)為FPG<7.0 mmol·L-1，餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2 h PG)<10.0 mmol·L-1。動態(tài)控制患者的血壓和血脂。在以上治療的基礎(chǔ)上，對觀察組采用前列地爾注射液(西安力邦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103100)治療，10 μg前列地爾注射液加入10 mL生理鹽水，緩慢靜脈注射，將600 mg注射用α-硫辛酸(上海現(xiàn)代哈森藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20056403)加入250 mL生理鹽水，靜脈滴注，兩種藥物均每天應(yīng)用1次，連續(xù)治療4周。對照組患者口服枸櫞酸西地那非片(廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143255)，每次50 mg，每晚1次，連續(xù)治療4周。建議兩組患者在治療期間每月進(jìn)行4～6次性活動。

1.3 觀察指標(biāo)(1)治療前及治療結(jié)束1周后患者IIEF-5問卷得分(泌尿外科醫(yī)生指導(dǎo)填寫)。(2)患者自測勃起硬度分級(erection hardness grading scale，EHGS)：Ⅰ級，陰莖充血但不勃起；Ⅱ級，陰莖可以輕微勃起但插入失敗；Ⅲ級，陰莖插入足夠硬但不強(qiáng)；Ⅳ級，完全堅(jiān)硬勃起。(3)通過多普勒超聲監(jiān)測肱動脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張(flow-mediated dilation，F(xiàn)MD)，系統(tǒng)評估治療前后血管內(nèi)皮功能的變化。FMD值計(jì)算方法為：肱動脈直徑變化值/基本內(nèi)徑×100%。(4)通過IIEF-5和EHGS評分，判斷臨床治療效果。有效是指患者自訴勃起功能改善和(或)IIEF-5評分和(或)EHGS等級提高，無效是指IIEF-5評分和EHGS等級均不變或有降低[3]。(5)兩組患者治療前后FPG、2 h PG及血清睪酮水平。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效所有患者均接受了完整的治療和隨訪，無病例丟失。對照組治療有效率為80.0%(40/50)，10例勃起功能無明顯改善；觀察組治療有效率為94.4%(51/54)，3例勃起功能無明顯改善。觀察組治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.952，P=0.026)。

2.2 血糖及睪酮水平兩組患者治療前后FPG、2 h PG、血清睪酮水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后FPG、2 h PG 及血清睪酮水平比較

注：FPG—空腹血糖，2 h PG—餐后2 h血糖。

2.3 IIEF-5評分、EHGS分級及肱動脈FMD值治療前兩組IIEF-5評分、EHGS分級及肱動脈FMD值相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后兩組IIEF-5評分、EHGS分級及FMD值均提高，觀察組IIEF-5評分、EHGS分級及FMD值均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者IIEF-5評分、EHGS分級及肱動脈FMD值比較

注：EHGS—勃起硬度分級，IIEF-5—國際勃起功能指數(shù)，F(xiàn)MD—血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張。

3 討論

研究表明，ED的發(fā)生與糖尿病密切相關(guān)，國內(nèi)報(bào)道DMED的發(fā)病率為67.1%[4]。該病的發(fā)病涉及多方面機(jī)制，如NO-cGMP通路功能障礙、局部血管神經(jīng)損傷、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、炎癥等[5]。正常情況下，在性刺激下陰莖海綿體內(nèi)皮細(xì)胞會釋放出2種神經(jīng)遞質(zhì)，即內(nèi)皮素和一氧化氮(NO)，引起陰莖勃起，其中NO是陰莖勃起過程中最重要的神經(jīng)遞質(zhì)。NO的重要受體是sGC，因此NO-sGC-cGMP介導(dǎo)內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張這一途徑[6-8]。磷酸二酯酶5通過競爭性抑制cGMP與磷酸二酯酶5結(jié)合而失活，減少cGMP的水解，從而提高cGMP水平，造成細(xì)胞膜上的鈣通道關(guān)閉[9]。當(dāng)患者處于高血糖狀態(tài)時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞過度糖基化、局部缺氧狀態(tài)、自由基的損傷等均會造成血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而抑制促勃起遞質(zhì)NO的合成。

不管是何種原因所致的ED，最終都與陰莖海綿體血流動力學(xué)異常有關(guān)。肱動脈FMD值是評價(jià)NO介導(dǎo)的內(nèi)皮功能的敏感指標(biāo)。對于ED患者，F(xiàn)MD值降低是患者血管內(nèi)皮受損的重要信號。Kovács等[10]的研究也表明FMD值與ED的嚴(yán)重程度成正比。血管內(nèi)皮功能異常，會造成陰莖海綿竇內(nèi)皮細(xì)胞受損，導(dǎo)致平滑肌舒張，進(jìn)而導(dǎo)致ED。肱動脈FMD值可用于間接評價(jià)陰莖動脈內(nèi)皮細(xì)胞功能及患者性功能[11-12]。

磷酸二酯酶5型抑制劑是目前治療ED的一線藥物，它對不同病因?qū)е碌腅D療效均較好，有效率為79%～84%。本研究中，對照組患者每晚口服磷酸二酯酶5型抑制劑西地那非片，治療有效率達(dá)80.0%，自評IIEF-5評分和EHGS分級均有提高，與既往研究結(jié)果基本一致[6,13-15]。前列地爾是新一代廣譜心血管和腦血管活性藥物，可以舒張血管平滑肌，擴(kuò)張血管，達(dá)到緩解局部血管痙攣和緩解局部缺血的目的。α-硫辛酸是一種還原-氧化雙向的氧化應(yīng)激強(qiáng)效抑制劑，可以有效清除氧化應(yīng)激的終末產(chǎn)物，改善局部細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)[11]。本研究結(jié)果顯示，用藥后兩組患者IIEF-5評分、EHGS分級及FMD值均提高，觀察組3項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對照組。

綜上所述，前列地爾聯(lián)合α-硫辛酸可有效改善DMED患者改善陰莖動脈內(nèi)皮細(xì)胞功能及勃起功能，提高勃起硬度，但仍需大樣本多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果。