芬嗎通雌激素預處理治療多囊卵巢綜合征不孕的效果

韋成厚，韓立薇，張婧

(廣東省計劃生育?？漆t院 婦科，廣東 廣州 510600)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性最常見的內分泌與代謝紊亂性疾病，而排卵障礙是此類患者生育期不孕面臨的最大難題。臨床各種促排卵治療是PCOS患者助孕的一線方法。研究表明，子宮內膜容受性狀態是影響PCOS患者促排卵治療后妊娠結局的關鍵因素，而卵泡成熟期子宮內膜厚度、內膜下血流、內膜容積則是評價子宮內膜容受性狀態的可靠指標[1-2]。目前對薄型子宮內膜最常用的干預方法為雌激素補充治療。近年來，芬嗎通雌激素是微?；?7β-雌二醇，既可口服也可經陰道用藥，被用作取代常規用的補佳樂作為雌激素的替代治療藥物[3]。本研究探討芬嗎通雌激素預處理治療PCOS不孕的效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2017年至6月至2019年3月于廣東省計劃生育專科醫院婦科門診治療的60例PCOS不孕患者。納入標準：(1)按照2003年鹿特丹標準診斷PCOS患者；(2)促排卵周期中人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)日(卵泡直徑≥18 mm)子宮內膜厚度<7 mm的薄型子宮內膜不孕患者；(3)子宮輸卵管造影提示雙側輸卵管通暢；(4)近3個月內未服用任何激素類藥物；(5)排除其他內分泌疾?。?6)B超檢查子宮未見發育異?；蚱髻|性病變；(7)男方精液常規正常。所有參與本研究的患者均簽署知情同意書。本研究經醫院醫學倫理委員會審核通過。按隨機數表法將患者分為補佳樂組和芬嗎通組，每組30例。兩組年齡、不孕年限、體質量指數比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般情況比較

1.2 治療方法補佳樂組患者于月經周期的第3天(閉經者黃體酮撤藥出血后第3天)開始口服補佳樂(拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司，批準文號J20171038；每片含戊酸雌二醇1 mg)，每次2 mg，每日1次，11 d后加服黃體酮膠囊(浙江仙琚制藥股份有限公司，批準文號H20041902)，每次200 mg，每日1次，服藥共21 d后停藥，等待月經來潮后進入下個治療周期。芬嗎通組患者均于月經周期的第3天開始使用芬嗎通雌激素(荷蘭蘇威制藥有限公司，批準文號H20200159；雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合制劑中的粉紅色片，每片含微粒化17β-雌二醇2 mg)，陰道給藥，每次2 mg，每日1次，11 d后加服黃體酮膠囊(每次200 mg，每日1次)，用藥共21 d后停藥，等待月經來潮后進入下個治療周期。兩組患者均接受雌激素預處理治療3個月經周期，治療結束后月經周期第5天開始接受促排卵治療，連續3個促排卵周期，具體用藥方法如下?？诜蹤此崧让追襕MEDOCHEMIE LTD(塞浦路斯)，批準文號H20140688]每次100 mg，每日1次，連用5 d。當卵泡發育至18 mm時給予患者10 000 IU HCG(馬鞍山豐原制藥有限公司，批準文號H34023585)肌注，并指導同房。排卵后所有患者均口服黃體酮膠囊(每次200 mg，每日1次)，連用14 d進行黃體支持，排卵后15 d隨訪了解是否妊娠及其最終妊娠結局。

1.3 觀察指標(1)預處理用藥前后，采用化學發光法測定患者基礎內分泌激素水平，包括卵泡刺激素(follicle stimulating hormon，FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、雄激素(androgen，T)、抗苗勒管激素(anti-mullerian hormone，AMH)。(2)采用陰道彩超測定竇卵泡數(antral follicle count，AFC)，HCG日子宮內膜厚度(endometrial thickness，EMT)、卵巢動脈收縮期峰值流速(peak systolic velocity，PSV)。(3)妊娠結局。

2 結果

2.1 臨床指標芬嗎通組用藥前FSH、LH、E2、T、AMH、AFC、PSV、EMT水平分別與補佳樂組比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。芬嗎通組用藥后FSH、LH、T、AMH水平及AFC分別與補佳樂組比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。芬嗎通組用藥后E2水平高于補佳樂組，EMT和PSV值均大于補佳樂組，差異有統計學意義(均P<0.05)。兩組用藥后FSH、LH、T、AMH、AFC分別與同組用藥前比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。用藥后，兩組E2水平高于用藥前，EMT和PSV值均大于用藥前，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后各項檢測指標比較

注：與補佳樂組用藥后比較，aP<0.05；與同組用藥前比較，bP<0.05；FSH—卵泡刺激素；LH—黃體生成素；E2—雌二醇；T—雄激素；AMH—抗苗勒管激素；AFC—竇卵泡數；EMT—子宮內膜厚度；PSV—卵巢動脈收縮期峰值流速。

2.2 妊娠情況隨訪3個促排卵周期后，芬嗎通組妊娠率[53.3%(16/30)]高于補佳樂組[26.7%(8/30)]，差異有統計學意義(χ2=4.444，P=0.017<0.05)。

3 討論

PCOS是育齡期女性最常見的排卵障礙性疾病，其發病機制涉及內分泌、代謝及遺傳等多種因素。PCOS患者由于自身內分泌紊亂會改變子宮內膜微環境，使子宮內膜受損，導致妊娠失敗[4-5]。其原因可能為PCOS不孕患者的卵巢顆粒細胞增殖率下降，凋亡率上升，導致卵巢產卵能力下降，同時子宮內膜血流量減少，子宮內膜生長不良、變薄，子宮內膜容受性下降，均可影響胚胎的著床和發育，增加流產率[6-7]。因此，一定的子宮內膜厚度是妊娠成功的重要保障。研究表明，卵泡成熟時子宮內膜厚度至少>7 mm甚至達到9 mm，才能成功妊娠[8]。因此，提高子宮內膜厚度有望提高妊娠率。雌激素可促進子宮肌細胞增生，增強血運，促使子宮內膜發育，使子宮內膜基層增厚。雌激素還可協同FSH促進卵泡發育。PCOS患者存在月經周期紊亂，排卵障礙，自然周期長，臨床上常采用激素替代周期方案進行內膜準備[9-10]。

目前臨床上常用的雌激素替代藥物主要有補佳樂和芬嗎通。補佳樂口服需經肝臟脫除戊酸基后才能變成有活性的17β-雌二醇，經陰道使用無明顯效果，只能口服給藥，但口服后會經肝臟將大部分雌二醇轉化為雌酮，生物利用度較低，而大劑量使用增加了患者的肝臟負擔[11-12]。芬嗎通是雌孕激素復合制劑，由粉紅色片(17β-雌二醇2 mg)和灰黃色片(17β-雌二醇2 mg和地屈孕酮10 mg復合制劑)組成。其中粉紅色片所含的17β-雌二醇與人體的內源性雌二醇具有相同的化學和生物特性，既可口服也能經陰道給藥。該藥經陰道吸收后不需要經過肝臟的首過效應，直接作用于效應器官的雌激素受體，而且陰道給藥可更有效地升高雌二醇在子宮中的水平，減少如乳房脹痛等全身用藥引起的不良反應[13-14]。本研究結果顯示，補佳樂組和芬嗎通組用藥預處理3個月后E2水平高于用藥前，EMT和PSV值均大于用藥前，且芬嗎通組用藥后E2水平高于補佳樂組，EMT和PSV值均大于補佳樂組。這表明PCOS不孕患者可以通過雌激素即補佳樂或芬嗎通雌激素替代治療，尤其是采用芬嗎通雌激素陰道給藥預處理方案較同劑量的雌激素口服的生物利用度更高。芬嗎通雌激素在一定程度上使血雌激素水平升高，子宮內膜血流和EMT增加，子宮內膜容受性上調，從而使胚胎著床率和發育率升高，流產率降低，加上后續的促排卵治療，以提高妊娠率, 改善妊娠結局[15-16]。

總之，經陰道使用芬嗎通雌激素是增加PCOS不孕的薄型子宮內膜患者的EMT的一種有效的預處理用藥方案，有助于升高患者血清雌激素水平，加上促排卵治療有利于改善妊娠結局。