臨床藥師參與1例重癥天皰瘡患者的藥學監(jiān)護

謝凱 李志平 楊洋 謝碧香 薛汝增

中圖分類號 R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）10-1272-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.10.21

摘 要 目的：探討臨床藥師在重癥天皰瘡患者藥物治療過程中的作用。方法：臨床藥師參與1例重癥天皰瘡患者的藥物治療過程。根據(jù)患者出現(xiàn)的癥狀、不良反應及時調(diào)整醫(yī)師的用藥方案：針對可能因糖皮質(zhì)激素減量所致的雙手、后背出現(xiàn)數(shù)粒新發(fā)水皰，臨床藥師建議將醋酸潑尼松片用量調(diào)整為入院前劑量70 mg，每日1次;針對患者感染控制不佳，建議將米諾環(huán)素膠囊劑量調(diào)整為100 mg，每日2次;針對低鉀血癥，臨床藥師囑患者口服補鉀，并將其加入果汁、牛奶或者蜂蜜中服用;為預防糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松，臨床藥師建議患者服用碳酸鈣D3咀嚼片的同時加服阿侖膦酸鈉維D3片70 mg，每周1次;針對患者口腔黏膜出現(xiàn)的白色念珠菌，根據(jù)藥敏試驗結(jié)果，臨床藥師建議將伊曲康唑膠囊調(diào)整為氟康唑膠囊50 mg，每日1次;同時密切關(guān)注利妥昔單抗注射液輸注后可能出現(xiàn)的輸液反應，并行不良反應監(jiān)測、出院用藥教育等藥學監(jiān)護。結(jié)果：醫(yī)師均采納臨床藥師建議。患者病情好轉(zhuǎn)，于治療47 d后出院。結(jié)論：臨床藥師參與了重癥天皰瘡患者的藥物治療過程，協(xié)助醫(yī)師完善了其治療方案，保證了患者用藥的有效性和安全性。

關(guān)鍵詞 天皰瘡;重癥;藥學監(jiān)護;臨床藥師

Pharmaceutical Care for a Patient with Severe Pemphigus by Clinical Pharmacist

XIE Kai1，LI Zhiping1，YANG Yang1，XIE Bixiang1，XUE Ruzeng2（1. Dept. of Pharmacy， Dermatology Hospital of Southern Medical University， Guangzhou 510095， China; 2. Dept. of Dermatology， Dermatology Hospital of Southern Medical University， Guangzhou 510095， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To investigate the role of clinical pharmacists in drug therapy for patients with severe pemphigus. METHODS： Clinical pharmacists participated in drug therapy for a patient with severe pemphigus. Clinical pharmacist adjusted the doctors medication plan in time according to the symptoms and adverse reactions of the patients. In view of several new blisters on the hand palms and back that may be caused by hormone reduction， the clinical pharmacist suggested that the dosage of Prednisone acetate tablets should be adjusted to 70 mg before administration， once a day. For poor infection control， it was recommended to adjust the dose of minocycline to 100 mg， bid; for hypokalemia， the clinical pharmacist advised the patients to take potassium orally， and added it into juice， milk or honey for taking; in order to prevent osteoporosis caused by glucocorticoid， the clinical pharmacist suggested that patients supplement Calcium carbonate and vitamin D3 chewable tablets and Alendronate sodium and vitamin D3 tablets 70 mg at the same time， once a week. For Candida albicans in patients oral mucosa， according to the results of drug sensitivity test， the clinical pharmacists suggested that Itraconazole capsules should be adjusted to Fluconazole capsules 50 mg， once a day. At the same time， pharmacist paid close attention to the adverse reactions after the infusion of Rituximab injection and pharmaceutical care was provided， such as ADR monitoring， discharge medication education. RESULTS： The doctors took all the advice of clinical pharmacists. The patient recovered and was discharged 47 days later. CONCLUSIONS： During drug therapy for the patient with severe pemphigus. Clinical pharmacists can help doctors improve the treatment plan so as to ensure the effectiveness and safety of patients medication.

KEYWORDS? ?Pemphigus; Severe; Pharmaceutical care; Clinical pharmacist

天皰瘡是一種由表皮細胞松解引起的自身免疫性大皰性皮膚病，以皮膚和黏膜上廣泛分布的大皰和糜爛為特征，嚴重時可引起繼發(fā)感染而危及患者生命[1]。該病的治療藥物主要包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、免疫球蛋白及抗菌藥物等。目前，治療天皰瘡的首選藥物仍是糖皮質(zhì)激素，但由于該病病程較長，長期應用糖皮質(zhì)激素后引起的不良反應較多，如胃腸道潰瘍甚至出血、骨質(zhì)疏松、血糖血脂異常等[2]，故需在應用糖皮質(zhì)激素的同時予以患者護胃、補鈣、補鉀等對癥治療，并密切關(guān)注血糖血脂變化。有研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑和新型生物制劑，不僅可減少激素的用量，還能提高療效，降低不良反應和并發(fā)癥的發(fā)生率[3]。利妥昔單抗是一種重組人/鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，能特異性地與B細胞跨膜抗原CD20結(jié)合，啟動介導B細胞溶解的免疫反應，從而減少天皰瘡抗體的產(chǎn)生及其對表皮細胞的免疫損傷，具有毒副反應小、療效顯著和患者耐受性良好等優(yōu)點[4]。近年來，該藥已廣泛用于治療重癥天皰瘡，尤其適用于標準免疫抑制療法無效的頑固性天皰瘡，其療效更為明顯[5-6]。本文分析了臨床藥師參與我院1例重癥天皰瘡患者應用利妥昔單抗的治療過程，從患者病情變化、藥物療效和不良反應等方面進行分析并及時給予用藥建議，旨在探討臨床藥師在該癥藥物治療中的作用，并為個體化用藥方案制訂及臨床合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者，女性，28歲，身高162 cm，體質(zhì)量51 kg，于2018年5月3日無明顯誘因出現(xiàn)口腔糜爛伴疼痛，未予重視，于某私人診所以口腔潰瘍治療3個月后，口腔內(nèi)糜爛面增多并伴疼痛，于中山大學附屬口腔醫(yī)院治療并行病理活檢示“天皰瘡”，予醋酸潑尼松片50 mg，每日1次，治療2周后好轉(zhuǎn)，并遵醫(yī)囑將醋酸潑尼松片用量減至45 mg，每日1次。隨后面部出現(xiàn)紅斑、水皰，于2018年10月9日至廣東省中醫(yī)院大學城分院皮膚科門診就診，診斷為“天皰瘡”，予甲潑尼龍片60 mg，每日1次，治療2周后皮疹無好轉(zhuǎn)，改用甲潑尼龍片40 mg，每日1次+環(huán)孢素膠囊200 mg，每日2次。約治療1個月后，患者面部皮疹增多，頭皮出現(xiàn)紅斑、水皰，于2018年12月被該院收治入院，予甲潑尼龍片40 mg，每日1次+環(huán)孢素膠囊200 mg，每日2次。治療3 d后，患者頭面部皮疹加重，軀干出現(xiàn)皮疹，予靜注人免疫球蛋白20 g，靜脈滴注，每日1次，連用5日，但效果不佳;予甲潑尼龍片40 mg+注射用環(huán)磷酰胺600 mg，靜脈注射，每周1次，連續(xù)治療3周后患者出現(xiàn)嘔吐癥狀，但未見新發(fā)皮疹，出院后繼續(xù)予甲潑尼龍片40 mg+甲氨蝶呤片30 mg，每周1次，1周后皮疹再次加重，并于2019年1月30日再次入該院，予以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，靜脈滴注，每日1次（2019年1月30日-2019年2月1日），后增量至80 mg，每日1次（2019年2月2-6日），2月6-19日改用地塞米松磷酸鈉注射液10 mg，靜脈滴注，每日1次，1月31日-2月2日靜注人免疫球蛋白20 g，靜脈滴注，每日1次，沖擊治療，2月14-16日予嗎替麥考酚酯片500 mg，每日1次，2月20-21日予血漿置換后，患者無新發(fā)皮疹，出院并繼續(xù)口服醋酸潑尼松片70 mg，每日1次，1周后皮疹漸增多。

該患者于2019年3月5日因疾病復發(fā)入我院。入院查體：血壓87/129 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），呼吸20次/min，心率70次/min，體溫37 ℃;皮膚科檢查：口腔黏膜可見數(shù)個紅斑、紅斑上可見糜爛面，頭面部、軀干可見大小不等、形態(tài)不規(guī)則的紅斑，其上可見糜爛面并伴滲液，且滲液部位可見黑褐色結(jié)痂，局部可見少許綠豆至黃豆大小水皰，棘層細胞松解現(xiàn)象檢查顯示陽性，外陰少許糜爛。輔助檢查——（1）右頰黏膜病理：黏膜上皮棘層松解，上皮內(nèi)水皰形成，部分區(qū)域上皮剝脫，基底細胞附著于固有層并呈乳頭狀;（2）額部病理：基底細胞層和棘細胞層分離，基底細胞層上見裂隙，裂隙內(nèi)可見棘層松解，表皮內(nèi)偶見紅染角質(zhì)形成細胞，真皮淺層血管周圍可見以淋巴細胞為主的炎癥細胞浸潤，結(jié)合臨床和免疫熒光結(jié)果病變符合天皰瘡的病理改變;（3）免疫熒光指標：免疫球蛋白G（IgG）、補體C3網(wǎng)格狀沉積、IgA、IgM均為陰性。

入院診斷：重癥天皰瘡。

2 治療過程

入院第2日，經(jīng)家屬同意后予生物制劑治療，擬在治療前完善外周血自然殺傷（NK）細胞、B淋巴細胞亞群絕對計數(shù)、外周血T淋巴細胞亞群、結(jié)核菌素試驗、T細胞斑點試驗、天皰瘡抗體等相關(guān)檢查，以明確有無禁忌證，故暫時繼續(xù)入院前治療方案醋酸潑尼松片70 mg，每日1次+泮托拉唑鈉腸溶片40 mg，每日1次+碳酸鈣D3咀嚼片1.5 g，每日1次+氯化鉀緩釋片1 g，每日2次。

入院第8日（3月12日），患者面部紅斑和頭部滲出較入院時減少，軀干、上肢無明顯新發(fā)水皰。復查NK細胞/淋巴細胞比重5%、B細胞/淋巴細胞比重20%、NK細胞絕對數(shù)1×107個/μL、B細胞絕對數(shù)464個/μL，外周血T淋巴細胞亞群絕對計數(shù)、T細胞斑點試驗、抗核抗體、天皰瘡抗體等均未見明顯異常。將該患者轉(zhuǎn)入層流潔凈病房，以避免感染，并行首次利妥昔單抗治療，同時予心電監(jiān)護，密切監(jiān)測患者輸注過程有無不適;將醋酸潑尼松片用量減至15 mg，每日1次，并予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，每日1次。

入院第10日（3月14日），患者面部紅斑逐漸減少，頭部滲出減輕，后背、雙手見潮紅，散在數(shù)粒新發(fā)水皰，考慮到其雙手、后背出現(xiàn)數(shù)粒新發(fā)水皰可能為激素減量、病情控制不佳所致，故臨床藥師建議將醋酸潑尼松片用量改為原用量70 mg，每日1次，并密切關(guān)注利妥昔單抗注射液輸注后的不良反應，囑加強營養(yǎng)，避免感染，醫(yī)師采納該建議。

入院第16日（3月20日），患者后背、雙手仍見潮紅及散在新發(fā)水皰，背部見表皮松解，尼氏征陽性，復查B細胞/淋巴細胞比重0、NK細胞絕對數(shù)1×108個/μL、B細胞絕對數(shù)0，天皰瘡抗體：抗橋粒芯蛋白1抗體IgG>200.0 RU/mL（較正常值高），抗橋粒芯蛋白3抗體IgG>200.0 RU/mL（較正常值高）;行第2次利妥昔單抗治療。

入院第19日（3月23日），患者雙手仍出現(xiàn)數(shù)粒新發(fā)水皰，小陰唇腫脹，表面有糜爛，會陰部細菌涂片可見大量革蘭氏陽性球菌、革蘭氏陰性桿菌;手掌水皰處細菌培養(yǎng)結(jié)果示：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌陽性;敏感藥物：萬古霉素、利奈唑胺、達托霉素、米諾環(huán)素、替考拉寧、阿米卡星。醫(yī)師予米諾環(huán)素膠囊50 mg，每日2次，臨床藥師考慮到患者免疫力低下，囑注意觀察抗菌藥物使用過程中患者會陰部是否腫脹、疼痛有無好轉(zhuǎn)，有無惡心、嘔吐等胃腸道不適或皮疹，并注意加強營養(yǎng)，醫(yī)師采納該建議。

入院第23日（3月27日），患者行第3次利妥昔單抗治療，復查B細胞絕對數(shù)0、NK細胞/淋巴細胞比重10%、B細胞/淋巴細胞比重0、NK細胞絕對數(shù)88個/μL，免疫力較低，醫(yī)師囑加強護理及床旁隔離，以防止繼發(fā)感染。

入院第24日（3月28日），患者會陰部腫脹稍有好轉(zhuǎn)，但仍可見糜爛面，考慮患者當前感染控制不佳，臨床藥師建議將米諾環(huán)素膠囊劑量調(diào)整為100 mg，每日2次，同時外用夫西地酸乳膏，并密切觀察會陰部皮損變化，醫(yī)師采納該建議。

入院第25日（3月29日），患者訴雙手仍有新發(fā)皮損，右手腕水皰增大伴疼痛，但面部紅斑及頭部滲出減少，后背、雙手仍見潮紅，散在數(shù)粒新發(fā)水皰，背部可見表皮松解，約1/2表皮缺損，予銀離子敷料覆蓋，并予靜注人免疫球蛋白20 g，靜脈滴注，每日1次，連續(xù)5日，以沖擊治療，臨床藥師建議靜注人免疫球蛋白須單獨輸注，不得與其他藥物混合使用。

入院第31日（4月4日），患者行第4次利妥昔單抗治療;患者血鉀偏低（3.2 mmol/L），考慮為長期應用糖皮質(zhì)激素所致，根據(jù)低鉀血癥治療原則[7]，首選口服補鉀，為降低患者口服補鉀胃腸道反應，臨床藥師囑患者將相應藥物加入果汁、牛奶或者蜂蜜中服用。患者口腔黏膜真菌涂片可見白色念珠菌，予伊曲康唑膠囊0.2 g，每日1次，經(jīng)驗治療。

入院第35日（4月8日），患者已完成利妥昔單抗聯(lián)合靜注人免疫球蛋白沖擊治療的療程，舊皮損明顯干涸愈合，未見明顯新發(fā)皮損。針對患者低鈣（1.98 mmol/L），因維生素D可促進鈣的吸收，故臨床藥師建議患者在補鈣的同時服用阿侖膦酸鈉維D3片70 mg，每周1次，醫(yī)師采納該建議。

入院第37日（4月10日），患者未見明顯新發(fā)紅斑、水皰，背部皮損疼痛粘連情況明顯好轉(zhuǎn)，醫(yī)師將醋酸潑尼松片劑量調(diào)整為55 mg，每日1次，同時繼續(xù)予靜注人免疫球蛋白5 g，每日1次，鞏固治療。

入院第39日（4月12日），患者口腔黏膜白色念珠菌藥敏試驗結(jié)果顯示：5-氟胞嘧啶、兩性霉素、氟康唑敏感;根據(jù)該藥敏結(jié)果，臨床藥師建議將伊曲康唑膠囊調(diào)整為氟康唑膠囊50 mg，每日1次，醫(yī)師采納該建議。

入院第42日（4月15日），患者持續(xù)好轉(zhuǎn)，醫(yī)師將醋酸潑尼松片劑量調(diào)整為40 mg，每日1次。

入院第47日（4月20日），患者全身未見明顯新發(fā)紅斑、水皰，原紅斑水皰糜爛面已基本干涸結(jié)痂，部分痂皮脫落，遺留淡褐色色素沉著，口腔見極少量糜爛面，頭皮厚痂基本脫落，遺留淡粉色基底面，病情好轉(zhuǎn)，準予出院。患者住院期間主要藥物使用情況見表1。

3 藥學監(jiān)護

3.1 給藥方法的監(jiān)護

利妥昔單抗應貯存于2～8 ℃冰箱中避光保存，且應現(xiàn)配現(xiàn)用;應用時將利妥昔單抗注射液加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，緩慢靜脈滴注30 min;若無不良反應，則繼續(xù)滴注，2 h內(nèi)滴完;若發(fā)生輸液相關(guān)或過敏反應，應暫時減慢或停止輸注。利妥昔單抗的不良反應主要為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、低血壓、瘙癢、呼吸困難、血管神經(jīng)性水腫等，通常發(fā)生在首次輸注開始后30 min內(nèi)[3]，因此在給藥30 min前，可給予止痛藥（如布洛芬）和抗過敏藥（如地塞米松），并密切觀察患者情況，以預防相關(guān)不良反應的發(fā)生。

3.2 不良反應的監(jiān)測

3.2.1 糖皮質(zhì)激素的使用 糖皮質(zhì)激素長期應用可引起諸多不良反應，可刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃黏液分泌，降低胃黏膜的抵抗力，誘發(fā)或加劇消化性潰瘍，嚴重者可導致上消化道出血[2]。因此，臨床藥師建議在使用糖皮質(zhì)激素時需同時使用泮托拉唑鈉腸溶片以保護胃黏膜，同時加強消化道出血監(jiān)測，囑患者或家屬注意觀察大便顏色和性狀，并監(jiān)測大便隱血，以防止消化道出血。長期應用糖皮質(zhì)激素可導致機體營養(yǎng)物質(zhì)及水電解質(zhì)代謝紊亂，患者可出現(xiàn)血壓、血糖、血脂升高以及低血鉀、低蛋白等癥狀[2]，故臨床藥師建議將相應補鉀藥物加入果汁、牛奶或蜂蜜中服用，同時密切監(jiān)測血壓、血糖、血脂及電解質(zhì)等指標;此外，由于糖皮質(zhì)激素的使用可導致體內(nèi)鈣缺失，因此需注意骨質(zhì)疏松的發(fā)生，應定期檢查骨密度，因此臨床藥師建議使用碳酸鈣D3片補鈣的同時使用阿侖膦酸鈉維D3片。

3.2.2 靜注人免疫球蛋白的使用 針對糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑難以控制或出現(xiàn)嚴重不良反應的患者，臨床常將靜注人免球蛋白作為輔助治療的手段，以迅速控制病情，減少糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑的用量和副作用，是重癥天皰瘡患者理想的輔助治療藥物[8]。該藥的常規(guī)使用劑量為20 g，連用5日，沖擊治療;病情若未緩解，可每月重復1次（5 g）維持治療，直至病情控制，且多聯(lián)合激素及免疫抑制劑使用[9]。有研究認為，靜注人免疫球蛋白聯(lián)合利妥昔單抗效果更好[9-10]。靜注人免疫球蛋白的不良反應較少見，主要為頭痛、惡心嘔吐、皮疹、寒戰(zhàn)、心動過速等[11]，通常發(fā)生在靜脈滴注開始1 h內(nèi)。因此，臨床藥師建議靜注人免疫球蛋白時須單獨輸注，且不得與其他任何藥物混合使用;在必要時可減慢或暫停輸注，也可在使用靜注人免疫球蛋白前給予糖皮質(zhì)激素或抗組胺藥，以預防輸液反應的發(fā)生。

3.2.3 真菌感染的防治 天皰瘡患者因長期、大劑量使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，極易誘發(fā)繼發(fā)感染[12]。患者入院第19日時小陰唇腫脹，表面糜爛，經(jīng)藥敏試驗后，醫(yī)師予米諾環(huán)素膠囊50 mg，每日2次。治療3 d后，患者小陰唇腫脹稍有好轉(zhuǎn)，但可仍見糜爛面，臨床藥師認為用藥劑量不足，建議將米諾環(huán)素劑量調(diào)整為100 mg，每日2次，同時外用夫西地酸鈉乳膏，醫(yī)師采納該建議。入院第31日，患者口腔黏膜處見白色分泌物，可能與其持續(xù)使用激素治療且口腔黏膜潰瘍明顯有關(guān)，醫(yī)師考慮真菌感染，行口腔黏膜真菌涂片及培養(yǎng)檢查示白色念珠菌，予以伊曲康唑。入院第39日，口腔黏膜白色念珠菌藥敏顯示為5-氟胞嘧啶、兩性霉素、氟康唑敏感，故臨床藥師據(jù)此建議將伊曲康唑調(diào)整為氟康唑，醫(yī)師采納該建議。

3.2.4 利妥昔單抗輸液反應的監(jiān)測 利妥昔單抗是重組人/鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，盡管其抗體人源化改造程度高、異種蛋白免疫原性較低、不良反應較輕，但仍會導致超敏反應和輸注反應的發(fā)生[12]。利妥昔單抗為異體蛋白，首次用藥時極易發(fā)生輸注反應，尤其是輸注開始的2 h內(nèi)，且非首次用藥也可見。因此，在首次輸注時需先使用組胺H1受體拮抗劑類藥物預防過敏反應，臨床藥師預先告知患者或家屬可能會出現(xiàn)的不良反應，如發(fā)熱、寒顫、皮疹、惡心、嘔吐、低血壓、呼吸困難等[13]，若出現(xiàn)上述反應需及時告知醫(yī)務人員并予以對癥處理。

3.3 出院用藥教育

患者出院后需繼續(xù)服用醋酸潑尼松控制病情。由于糖皮質(zhì)激素易誘發(fā)或加重潰瘍，甚至引起消化道出血等不良反應，而質(zhì)子泵抑制劑可降低胃酸分泌、加速潰瘍愈合[14]。因此，患者在服用糖皮質(zhì)激素期間，需同時服用泮托拉唑鈉腸溶片;對于糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松，給予碳酸鈣D3片、阿侖膦酸鈉維D3片。由于出院后患者需要服用的藥物較多，故臨床藥師向患者及其家屬詳細說明各種藥物的用法用量、注意事項及可能出現(xiàn)的不良反應，特別強調(diào)需堅持規(guī)律服藥，并在醫(yī)師、藥師指導下調(diào)整藥物用量，切勿隨意更改劑量或停藥。

4 結(jié)語

由于該患者在外院已系統(tǒng)應用糖皮質(zhì)激素及環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、大劑量丙種球蛋白沖擊、血漿置換等治療，但皮疹癥狀控制一般，因此醫(yī)師考慮患者對激素治療反應差，可考慮給予生物制劑治療。有研究認為，利妥昔單抗聯(lián)合靜注人免疫球蛋白不僅有助于天皰瘡的疾病控制，還可預防感染，使患者在緩解病情的同時減少不良反應的發(fā)生[15]。故在使用利妥昔單抗的同時聯(lián)合靜注人免疫球蛋白沖擊及維持治療，以增強患者機體免疫力[5];同時，臨床藥師根據(jù)患者感染、控制情況以及不良反應發(fā)生情況，及時調(diào)整藥物劑量，選擇合理的抗菌藥物，參與整個治療過程，將藥學理論知識和臨床實踐相結(jié)合，進一步協(xié)助醫(yī)師完善了患者的治療方案，并確保了用藥的合理、有效、安全。

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（收稿日期：2019-11-27 修回日期：2020-04-04）

（編輯：陳 宏）