桂枝茯苓丸加減聯合高強度聚焦超聲治療子宮肌瘤效果研究*

周 瓊

貴州中醫藥大學第一附屬醫院(貴陽 550002)

子宮肌瘤在育齡期婦女中十分常見，發病率在20%～35%，通常在發病的早期無明顯癥狀，隨著病情進展而出現月經過多，腹部腫塊，白帶增多，不孕等情況，雖然為良性病變但也造成患者身心痛苦[1-2]。目前臨床治療子宮肌瘤以外科手術為主，但對于具有生育需求的患者來說保守治療則更適宜。高強度聚焦超聲(HIFU)是近年來興起的無創腫瘤治療手段，其發射聚集的超聲波作用于病灶靶區，通過熱效應、空化效應等使病灶組織變性并發生不可逆性壞死，但對周邊組織臟器損傷小[3]。桂枝茯苓丸具有活血化瘀作用，在婦科癥塊、腹痛、血瘀閉經等疾病治療中效果較好，子宮肌瘤屬子宮癥塊，也為本方適應癥[4-5]。本研究將HIFU與該方同用以求獲得更滿意的臨床療效。

資料與方法

1 一般資料 以我院2018年1月至2018年12月收治入院的子宮肌瘤患者60例為研究對象。對照組：年齡(38.64±4.42)歲，病程(3.62±1.23)年，孕次(2.16±0.54)次，瘤體體積(6.37±1.55)cm3，病灶個數(2.38±0.51)個，病灶部位中漿膜7例，黏膜8例，肌壁間15例。觀察組：年齡(38.75±4.67)歲，病程(3.74±1.32)年，孕次(1.98±0.49)次，瘤體體積(6.43±1.61)cm3，病灶個數(2.43±0.48)個，病灶部位中漿膜6例，黏膜9例，肌壁間15例。兩組患者基線資料差異具有均衡性(P>0.05)。①西醫診斷標準[6]：婦科檢查，子宮增大或(和)質硬、形態不規則；②超檢查，提示子宮肌瘤大小、數目及部位，并排除盆腔其他腫瘤；月經異常，月經過多、經期延長或不規則陰道流血；壓迫癥狀，尿頻、尿急；下腹墜脹、便秘等(肌瘤部位不同，壓迫癥狀各異)。第①、②項為診斷所必備。中醫診斷標準：參照張玉珍主編的《中醫婦科學》、《中醫新藥臨床研究指導原則》[7]的相關內容制定標準。寒凝血瘀主癥：胞中結塊，經量或多或少，色暗紅，夾血塊，小腹冷痛，得熱痛減，畏寒，舌淡紫或有瘀斑瘀點，苔薄白，脈沉緊或沉澀。兼證：腰痛、經前乳房脹痛、口干、手足心熱、情緒抑郁等。病例納入標準：符合資格肌瘤臨床診斷且為寒凝血瘀癥；子宮肌瘤直徑>2 cm；年齡<50歲未絕經；患者知情同意。排除標準：合并其他嚴重疾病；合并內分泌疾病；患者半年內有妊娠需求；患者存在認知障礙，嚴重藥物過敏史等；已經參與或3個月內參與其他研究。脫落標準：患者不能配合臨床工作者；研究期間發生嚴重不良事件，不宜繼續治療；患者臨床資料不全，治療期間失訪。

2 治療方法

2.1 對照組：HIFU治療，即術前3 d患者進流食，禁產氣食物，必要時治療當天清潔灌腸治療。治療時患者仰臥位，腹部治療區域涂抹耦合劑，保證無氣泡。超聲外探頭與激光燈定位，后內置超聲明確治療位置，治療范圍覆蓋肌瘤組織。參數功率210～300 W(可調節)，焦距130 mm(可調節)，發射時間0.01～0.30 s(可調節)，次數0～50次，間隔時間0.01～0.30 s，換能器1個。每次治療持續1 d，間隔1周，經期及陰道有分泌物暫停。依據肌瘤大小確定治療次數，治療結束后1個月、3個月、6個月、12個月定期隨診，復查B超。

2.2 觀察組：在對照組基礎上使用桂枝、丹皮、赤芍各15 g、茯苓、桃仁、莪術各30 g、三七粉6 g。臨癥加減：月經量多者，加黃柏；畏寒、小腹冷痛者加炮姜、腰膝酸軟、疼痛者加杜仲、續斷；經前乳房脹痛者加夏枯草、王不留行；脾氣暴躁者加白芍、黃芩；情緒抑郁者加合歡皮、郁金；乏力倦怠者加炙黃芪；口干、手足心熱者加地骨皮、生地。水煎服，日一劑，分兩次溫服，高強度超聲聚焦治療期間及經期量多者停藥。HIFU治療前3 d口服中藥水煎劑，連續用藥3個月為1個療程。

3 療效評價標準 分別于治療前與治療后3個月進行療效評價。肌瘤體積：超聲檢測子宮肌瘤瘤體體積。癥候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》進行評估。主癥以0、1、2、3分的四級評分法積分或0、1的二級評分法積分，次癥有則記1分，無則不計分。主癥總分17分，得分越高則越重。臨床療效：本次研究患者采取的中醫癥候臨床療效評價標準為，療效指數(n)=(治療前積分-治療后積分)/療前積分。本次研究評價臨床痊愈為：中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，癥候積分減少≥90%。顯效：患者的中醫臨床癥狀、體征明顯改善者，癥候積分減少≥70%；有效：患者的中醫臨床癥狀、體征均有好轉，癥候積分減少≥30%；無效：患者的中醫臨床癥狀、體征均無明顯好轉，甚或加重，癥候積分減少不足30%。安全指標：患者清晨空腹抽取靜脈血3 ml檢測血清谷丙轉氨酶(ALT)與谷草轉氨酶(AST)兩項指標水平。分別于完成治療后1個月、3個月、6個月、12個月進行妊娠狀況調研，詢問其生育需求。

4 統計學方法 對于所收集到的數據采用SPSS 21.0統計學軟件進行處理，計數資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗，計量資料以(均數±標準差)形式表示，使用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 兩組子宮肌瘤患者治療前后肌瘤體積、癥候積分與肝功能指標對比 兩組治療前的肌瘤體積、癥候積分與肝功能指標均無統計學差異(P>0.05)，治療后兩組患者的肌瘤體積均縮小，中醫癥候積分均下降(P<0.05)，但觀察組肌瘤體積更小，癥候積分更低，與對照組相比(P<0.05)，但兩組AST與ALT水平無統計學差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組肌瘤體積、證候積分、肝功能對比

2 兩組患者臨床療效差異對比 治療完成后觀察組整體療效較對照組更好(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效差異對比[例(%)]

3 三組患者隨訪12個月妊娠情況 隨訪12個月對照組有19例存在生育欲望，11例正常妊娠，3例自然流產，分娩0例；觀察組分別為20例、13例、2例、0例，兩組比較具有統計學意義(P<0.05)。

討 論

子宮肌瘤是育齡期女性常見的良性腫瘤，子宮肌瘤可導致子宮的形態與大小發生變化，造成患者月經量增多、經期或周期改變、白帶增多、流產或不孕等臨床癥狀，嚴重者可導致患者出現貧血癥狀，影響患者的正常生活與工作。瘤體進一步增大后可導致出現尿頻、尿急、便秘等癥狀，進一步影響患者的正常生活，降低患者的生活質量。目前臨床中以外科手術療法為主，但手術治療對患者的卵巢與子宮生育功能可造成影響[8]，腹腔鏡子宮肌瘤剔除術雖然較好替代了子宮切除術具有創傷性低，安全性高的優勢，但手術創面較大，不利于患者性激素水平的恢復，且往往需要1年以上的恢復時間再備孕。對于育齡期子宮肌瘤患者而言，保守治療手段更受青睞。

子宮肌瘤的病理學機制仍不明朗，但普遍認為肌瘤與性激素的異常表達相關。米非司酮為常見抗激素類藥物，與孕激素受體結合后抑制組織雌孕激素的活性從而抑制肌瘤細胞的增值與分化，縮小病灶。但長期服用米非司酮易引起不良反應，停藥后復發風險高，整體效果不佳[9]。如何提高子宮肌瘤的臨床治療效果成為婦科臨床的焦點之一，現有研究將治療的關注點轉移到中醫手段上來，通過一些中藥的服用來幫助提升療效。桂枝茯苓丸便是臨床中用于治療子宮肌瘤的中成藥，既往研究中應用可提升子宮肌瘤臨床效果[10-11]，本研究對桂枝茯苓丸進行加減化裁同時結合高強度聚能超聲治療子宮肌瘤。

本病屬“癥瘕”等范疇，為寒邪入體，阻滯胞宮脈絡，隨著患者腎氣越發虛弱，沖任失調加之肝郁氣滯，氣血運行受阻、瘀血內停郁結于胞宮，故而發生此癥。患者此時陰陽失衡，臟腑失調，氣血不暢，出現下腹疼痛、小腹墜脹、子宮異常出血等癥狀。從本研究收治的病人來看，其均存在寒凝血瘀之癥，小腹冷痛，遇溫則減，四肢不溫，畏寒，舌質淡紫或有瘀斑瘀點。而兼證可見患者情志抑郁不舒，行經前乳房脹痛，常有腰痛。治療應溫中散寒，活血化瘀通絡，調節氣血運行，兼以疏肝解郁，補氣益腎。桂枝茯苓丸出自張仲景所著《傷寒論》中，該方中性溫味辛的桂枝為君藥，起到溫中散寒，祛瘀通絡作用，而桃仁則作為臣藥輔助桂枝消瘀滯化癥結之功。牡丹皮與赤芍性微寒味苦，具有活血化瘀與清熱涼血的雙重功效，芍藥臨床還可緩急止痛，從而緩解HIFU術后患者腹部疼痛之感。茯苓則健脾化濕，益氣生血，增強消瘤散結之效，并可促進術后恢復，加快康復。本研究增加了行氣破血、消積止痛的莪術與散瘀止血，消腫定痛的三七粉，其活血化瘀之力更強，同時對兼證也給予干預，進行臨癥加減。因本研究所面對的患者肌瘤直徑均大于2 cm，加入莪術與三七粉可獲得更好的縮小肌瘤體積效果。鄭萍萍等[12]以及徐蓉等[13]的研究均證實桂枝茯苓丸具有改善子宮肌瘤患者肌瘤體積作用，臨床療效優于常規療法。王玉鳳等[14]的研究提出HIFU干預后肌瘤病灶組織靶區發生明顯的凝固性壞死，多發性肌瘤患者HIFU治療后肌瘤組織明顯壞死。靶區周邊組織也出現壞死樣結構但程度較靶區組織明顯減輕。劉彩霞[15]的研究中也證實HIFU對子宮肌瘤患者具有縮小肌瘤體積，改善癥狀并優化生活質量效果。

關于桂枝茯苓丸治療子宮肌瘤的藥理機制，在陳智昌等[16]的研究中進行了一定闡釋。當孕激素水平下降或雌激素作用被拮抗時由孕激素誘導的子宮肌瘤細胞增殖作用將減弱，因此在臨床治療時常采取激素藥物減少孕激素對肌瘤細胞增殖作用。在陳智昌等的研究中發現給予子宮肌瘤造模大鼠桂枝茯苓丸干預后，大鼠的孕激素與雌激素表達水平均下降，并認為該方抑制子宮肌瘤的機制可能與糾正孕激素與雌激素異常激活有關。PI3K/Akt通路在雌激素受體表達水平的調控中收到眾多關注，被視為介導腫瘤細胞活性的重要機制，PI3K受到生長因子等活化后將其下游磷脂酰肌醇催化成二磷酸磷酯酰肌醇及三磷酸磷酯酰肌醇，這兩者作為第二信使因子將激活細胞下游的蛋白激酶Akt從而介導各種生物學效應，導致腫瘤等疾病的發生。隨訪12個月兩組患者的整體妊娠狀況并無明顯差異，表明無論單純HIFU治療或應用桂枝茯苓丸加減，隨著時間的延長兩種治療方案均可起到幫助育齡期女性成功妊娠的作用。

本研究雖獲得一定成果，但由于研究時間尚短，未能對已經成功妊娠的患者妊娠結局進行長期觀察，且未來是否會發生子宮肌瘤復發仍未可知。在未來的干預中仍需持續觀察患者的院外情況，尤其已經處于妊娠狀態的患者給予特殊關照，以進一步明確桂枝茯苓丸聯合HIFU治療子宮肌瘤的臨床效果。