0.1%他克莫司軟膏聯合硫酸羥氯喹治療紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡臨床療效觀察*

劉里云，趙 芳，孟祖東，王 玉

錦州醫科大學十堰市人民醫院研究生培養基地皮膚科 (十堰 442000)

玫瑰痤瘡又稱為酒糟鼻，是一種較為常見的累及面部皮膚血管及毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚疾病，依據病程變化可將其分為紅斑與毛細血管擴張期、丘疹期和肥大期，其中以紅斑與毛細血管擴張期最常見[1]。目前對于該疾病的發病機制及原因尚未統一，有關研究顯示，該疾病與神經血管調節、皮膚天然免疫屏障受損以及面部血管舒張功能障礙等因素具有重要聯系[2]。由于病因不明確，治療上通常以對癥治療、清除皮損、調整內分泌紊亂為目標[3]。他克莫司是臨床上治療紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡(ROSACEA-T)的常用藥物之一，不僅具有明顯的抗炎作用，還可以加速恢復皮膚出現的屏障功能障礙，并合成大量皮膚膠原，但由于該藥物不可長期使用，有部分患者療效不明顯，而硫酸羥氯喹是一種抗瘧疾藥物，具有良好的抗炎作用，近年來被廣泛應用于皮膚疾病的治療中[4-5]。本研究對紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡患者分別予以單純他克莫司、他克莫司聯合硫酸羥氯喹治療，對比患者的臨床使用價值。

資料與方法

1 一般資料 選取2017年9月至2019年9月我們收治的紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡患者87例，根據藥物治療方法的不同分為研究組(n=45)和對照組(n=42)。對照組治療選擇單用0.1%他克莫司軟膏，研究組予以0.1%他克莫司軟膏+硫酸羥氯喹聯合治療。納入標準：①患者均經各項檢查明確診斷[6]；②無此次試驗藥物過敏患者且近3個月內未外用或口服影響本次研究結果藥物患者；③患者及家屬均了解并志愿參與本次研究，并簽署相關協議。排除標準：①合并嚴重器官功能不全；②存在惡性腫瘤或其他系統嚴重疾病；③存在接觸性皮炎、激素依賴性皮炎等其他類型患者；④伴隨有視網膜病變等眼部疾病。研究組45例患者，年齡22～48歲，平均(32.89±8.46)歲，病程5個月至5年，平均病程(2.91±1.54)年。對照組42例患者年齡23～46歲，平均(31.77±7.96)歲，病程6個月至5年，平均病程(3.07±1.83)年。兩組患者性別、年齡等一般資料比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 研究組采用0.1%他克莫司軟膏(國藥準字：H20123430)、硫酸羥氯喹(國藥準字：H19990264)聯合治療。其中0.1%他克莫司軟膏外用，將軟膏涂抹于面部出現紅斑及潮紅處，2次/d；硫酸羥氯喹則為口服用藥，2次/d，0.2 g/次。對照組則選用0.1%他克莫司軟膏單獨治療，治療劑量及次數同研究組。兩組患者均予以治療8周。

3 觀察指標及判定標準

3.1 兩組患者臨床療效比較：于治療2、4、8周后由同一位醫師對患者臨床癥狀進行隨訪評估。臨床療效判定：痊愈：患者皮膚灼熱、瘙癢、發干等癥狀消失，未見皮損；顯效：患者皮膚癥狀明顯緩解，皮損愈合面積超過50%；有效：患者皮損面積減少20%～50%，臨床癥狀輕微緩和；無效：患者臨床癥狀無明顯緩解甚至加重，皮損愈合面積低于20%甚至增加。

3.2 兩組患者治療前后臨床癥狀積分及生活質量評分情況:①臨床癥狀評分：對兩組患者瘙癢、紅斑、毛細血管、膿皰、丘疹情況五個方面細致觀察并評價，每個方面評分3分，無：0分，輕度：1分，中度：2分，重度：3分；總分15分，分數越高，臨床癥狀越嚴重。②生活質量使用世界衛生組織生活質量測量表[7]評估：在心理、生理、社會、環境領域及總體感覺進行判定，總分100分，分數越高，生活質量越高。③兩組患者臨床癥狀(毛細血管擴張、紅斑、皮膚潮紅、皮膚敏感)緩解時間情況。④記錄患者治療期間出現的不良反應。

結 果

1 兩組患者臨床療效對比 在治療8周后，研究組總有效42例(93.33%)，對照組27例(64.29%)，對照組臨床總有效比例明顯低于研究組，差異存在統計學意義(χ2=11.171，P<0.001)，見表1。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

注：與研究組相比，*P<0.05

2 兩組患者治療過程中臨床癥狀積分及生活質量評分情況 與治療前比較，兩組臨床癥狀評分、生活質量評分均明顯上升，但研究組上升程度明顯大于對照組，治療8周后，研究組上述評分均明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

3 兩組患者臨床癥狀緩解時間情況 研究組毛細血管擴張、潮紅、皮膚敏感好轉時間明顯短于對照組，兩組間對比有統計學差異(P<0.05)，見表3。

4 兩組患者不良反應發生情況 研究組不良反應發生率為8.89%，對照組為7.14%，兩組對比無統計學差異(P>0.05)。見表4。

表2 兩組治療前后生活質量評分及臨床癥狀積分情況(分)

注：與治療前相比，*P<0.05；與研究組治療8周后相比，#P<0.05

表3 兩組患者臨床癥狀緩解時間情況比較(d)

表4 兩組患者不良反應發生情況比較[例(%)]

討 論

玫瑰痤瘡發病因素復雜，基本不能自愈，主要在鼻翼、鼻尖，其次是頰部、前額和頦部出現紅暈，癥狀反復，隨著病情的不斷發展，紅暈將逐漸加重并持久，繼而出現以面中部的長期性或短暫性紅斑、毛細血管擴張、水腫、丘疹、膿皰伴面部腫脹緊繃以及灼熱刺痛等不適為主的臨床表現，不僅影響外觀，還會對患者的生活質量造成嚴重影響[8]。

對于玫瑰痤瘡的患病機理仍存在爭議，而近年來有大部分學者認為可能與患者的神經及血管調節機制具有一定聯系[9]。當調節相關受體存在易感基因或發生基因突變，在糖皮質激素、螨蟲或外部化學因素的影響下，不僅可能導致皮膚的防御及屏障功能障礙，還將引起自主神經系統及感覺神經系統功能失調，進而感覺神經末梢受到刺激后將產生大量的神經肽類物質，且具有血管活性，使神經脈管調節及神經免疫相互調節功能受損，引起皮膚毛細血管的擴張，導致疾病的產生[10]。

由于玫瑰痤瘡的病因尚未明確，其治療方法也一直是臨床上討論的熱點話題，目前臨床上對于玫瑰痤瘡主要以抗炎、抗感染、抗過敏以及激光治療為主，但仍有部分患者療效不理想[11]。他克莫司是一種目前臨床上廣泛應用于玫瑰痤瘡、特異性皮炎及銀屑病等皮膚疾病的鈣調磷酸酶抑制劑[12]。有相關動物實驗研究證明，他克莫司能使脊髓背根神經節中的C型纖維受到刺激，進而有效緩解皮膚組織中的肥大細胞脫顆粒及神經肽類物質的分泌[13]。該藥物在使用初期，會導致患者產生短暫的辣椒素樣反應，皮膚組織中的P物質使肥大細胞脫顆粒，從而短暫地產生灼熱、紅斑、瘙癢等面部刺激反應[14]。

而硫酸羥氯喹則是一種具有免疫調節作用的喹諾酮類藥物，有相關研究顯示該藥物可進入溶酶體等細胞器中干擾酶的活性，降低各類免疫細胞的活性，抑制肥大細胞釋放組胺物質，并使免疫反應的各個途徑受到約束來發揮抗炎及免疫抑制作用。在自身免疫受抑制的情況下，并不危害機體對外來病毒抗原或細菌的免疫反應[15]。在玫瑰痤瘡的治療中被發現具有減少皮膚紅暈、紅斑、炎性皮損的作用[16]。而在本研究中發現，予以單獨他克莫司治療的臨床療效顯著低于他克莫司聯合硫酸羥氯喹治療，且患者毛細血管擴張、紅斑、皮膚潮紅、皮膚敏感好轉所需時間大量減少，這說明了兩種藥物對紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡的治療均發揮了一定的作用，而聯合使用可有效地縮短治療時間。

通過對患者后期治療進行追蹤隨訪，予以上述兩種藥物聯合治療的患者治療8周后臨床癥狀較單獨用藥的患者緩解明顯，生活質量評分顯著上升，且兩組患者發生的不良反應事件概率相差不大，這與張華雄等人[17]研究結果一致，這在一定程度上證明了兩組藥物聯合使用產生的藥物不良反應概率相差不大的情況下，聯合用藥臨床療效更佳。

綜上所述，他克莫司和硫酸羥氯喹對治療紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡效果好，而兩種藥物聯合用藥臨床效果更佳，可減少患者治療所需時間，提高患者生活質量。