渝東北1 583例新生兒耳聾基因篩查結果分析

韓丹 許琰

[摘要] 目的 通過對渝東北地區1583例新生兒耳聾基因篩查結果進行分析，探討耳聾易感基因突變位點在新生兒中的攜帶率與致病性。方法 方便選取2015年1月—2019年1月渝東北地區接受耳聾基因篩查的1 583例新生兒作為研究對象。采集新生兒足跟血液樣本進行基因檢測，利用飛行時間質譜分析技術對常見耳聾易感基因進行檢測分析，統計1 583例新生兒耳聾易感基因攜帶情況。 結果 1 583例新生兒血液樣本中檢出耳聾易感基因陽性45例，攜帶陽性率為2.84%，其中GJB2基因突變陽性率最高，檢出陽性率高達1.52%（24/1 583）。結論 通過耳聾易感基因篩查能夠早期、及時發現并預測新生兒耳聾，通過制定針對性干預策略能夠有效降低新生兒耳聾發生率，因此在渝東北地區推廣新生兒耳聾易感基因篩查具有重要的臨床意義。

[關鍵詞] 渝東北地區;新生兒耳聾;耳聾易感基因篩查;GJB2基因突變;臨床價值

[中圖分類號] R764.43? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2020）03（a）-0183-03

Analysis of Genetic Screening Results for Deafness in 1583 Neonates in Northeast of Chongqing

HAN Dan， XU Yan

Department of Clinical Laboratory， Maternal and Child Health Hospital of Kaizhou District， Chongqing， 404400 China

[Abstract] Objective To investigate the carrying rate and pathogenicity of deafness-susceptible gene mutations in neonates by analyzing the results of screening for deafness in 1 neonates in the northeast of Chongqing. Methods A total of 1583 newborns who were screened for deafness in Northeast Chongqing from January 2015 to January 2019 were convenient selected as the research subjects. Heel blood samples of newborns were collected for genetic testing， and time-of-flight mass spectrometry was used to detect and analyze the common deafness-susceptible genes. Statistics were carried on 1，583 neonatal deafness-susceptible genes. Results 45 cases of deafness-susceptible genes were detected in 1 583 newborn blood samples， and the positive rate was 2.84%. Among them， the positive rate of GJB2 mutation was the highest， and the positive rate was 1.52% （24/1 583）. Conclusion Deafness-susceptible gene screening can detect and predict neonatal deafness early and timely， and the development of targeted intervention strategies can effectively reduce the incidence of neonatal deafness. Therefore， the promotion of neonatal deafness-susceptible gene screening in Northeast Chongqing has clinical significance.

[Key words] Northeast Chongqing; Neonatal deafness; Deafness-susceptible gene screening; GJB2 gene mutation; Clinical value

先天性耳聾是新生兒群體中較為常見的先天性缺陷，近年來流行病學調查結果顯示全球范圍內新生兒耳聾發病率與患病率呈整體上升趨勢，我國新生兒耳聾發病率高達3%，2006年中國殘疾人調查數據結果顯示，我國目前存在聽力功能障礙患者共2 780萬人，并且每年有超過2萬例新生耳聾出現，另還有5萬余例/年遲發型耳聾患兒被發現。因此進行準確的新生兒耳聾篩查對提升新生兒質量、降低新生兒耳聾發病率具有重要的臨床與社會意義[1]。臨床研究表明[2]，部分耳聾新生兒是由基因與環境共同作用導致的，并有超過65%的耳聾患者與遺傳因素密切相關，而其根本因素則為基因突變，有學者提出通過易感基因篩查可提升新生兒耳聾的早期診斷能力[3]，目前新生兒耳聾基因篩查已在我國部分地區開展，但仍處于起步階段，而通過新生兒耳聾基因篩查可對篩查陽性的患兒進行提前預警，并結合相應的干預措施預防耳聾的發生，降低新生兒出生缺陷發生風險。該組研究則通過對2015年1月—2019年1月渝東北地區1 583例新生兒耳聾基因篩查結果進行分析，探討耳聾易感基因突變位點在新生兒中的攜帶率與致病性，現報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

方便選取渝東北地區接受耳聾基因篩查的1 583例新生兒作為研究對象。其中男嬰805例，女嬰778例，均為足月分娩新生兒，其中經陰道分娩895例，剖宮產688例，所有新生兒均無任何畸形癥狀或表現，新生兒家長已簽署知情同意書，已通過該院倫理道德委員會審核。

1.2? 研究方法

新生兒家長簽署知情同意書后，采集新生兒足跟血作為樣本采用飛行時間質譜分析技術對常見的耳聾易感基因進行檢測，包括4個耳聾基因共20個基因突變位點（GJB2：35delG、167delT、176-191del116GCTGCAAGAAGGTGTG、235- delC、299- 300delAT;GJB3：538C>T、547G>A;SLC26A4（PDS）：281C>T、589G>A、1174A>T、1226G>A、1229C>T、1975G>C、2027T>A、2162C>T、2168A>G、IVS7-2A>G、IVS15+5G>A;MT-RNR1（12SrRNA）：1494C>T、1555A>G）。

2? 結果

1 583例新生兒血液樣本中檢出耳聾易感基因陽性45例，攜帶陽性率為2.84%，其中GJB2基因突變陽性率最高，檢出陽性率高達1.52%（24/1 583）。見表1。

3? 討論

耳聾在社會、臨床上均為常見殘疾病種，其致病病因較為復雜多用，可由細菌病毒感染、耳毒性藥物、聲損傷等環境因素導致，但近年來臨床研究證實超過65%的耳聾患者與遺傳因素密切相關，其根本致病因素為基因突變，可由單一基因突變或復合突變所導致。相關調查研究顯示[4]，非綜合性耳聾主要是由GJB2、GJB3、SLC26A4以及線粒體12SrRNA等基因突變引起，其中GJB2基因突變是臨床上最為常見的耳聾基因，數據調查結果顯示GJB2基因突變在先天性重度耳聾患者中發生率約為30%～50%，定位13q11-12片段，其作為常染色體隱性遺傳基因主要負責編碼Cx26蛋白并分布于耳蝸支持細胞與結締組織中，若發生基因突變可導致Cx26蛋白無功能進而引發感音性神經耳聾，GJB2基因目前已知具備100多種突變類型，不同人種GJB2常見的基因突變形式存在較大的差異，白種人以35delC最為常見，北歐猶太人種則以167delT最為常見，而其中國地區最為常見的GJB2基因突變位點為235delC，有學者通過數據調查、分析發現[5]，235delC型突變是臨床上最為常見的耳聾致病性基因突變位點，其構成比接近耳聾基因易感新生兒的40%左右，在所有致病性耳聾基因突變中約占74%，因此235delC型突變是導致中國地區耳聾的主要病因，而該組調查結果顯示，1583例新生兒血液樣本中檢出耳聾易感基因陽性45例，攜帶陽性率為2.84%，其中GJB2基因突變陽性率最高，檢出陽性率高達1.52%（24/1583），以235delC突變位點最為常見，約占所有基因易感耳聾新生兒的37.78%（17/45），這與既往臨床研究結果相似。

而通過進一步回顧分析可知，GJB2基因突變中235delC純合突變于新生兒時期便可表現出不同程度的聽力損失，是最為直接、嚴重導致新生兒耳聾的基因突變類型之一，當235位點C堿基純合性出現缺失將誘發移碼突變[6]，產生無功能Cx26蛋白從而導致鉀離子在淋巴結中的循環受到阻礙，繼發性導致Corti器鉀中毒，從而誘發新生兒出現感音性神經耳聾[7]，因此對于檢測出235delC純合突變陽性的新生兒應及早予以相應的治療干預，減少聽力功能障礙的發生風險[8-9]。GJB3突變則可引起常染色體顯性遺傳、隱形遺傳性非綜合癥型遺傳性耳聾，其中538C>T發生突變可引起終止密碼子提前出現，進而引起基因的表達出現異常[10]。而在分析耳聾易感基因篩查方面認為[11]，耳聾易感基因的出現與發展是新生兒先天性耳聾研究的重大進展與突破，其可實現及早診斷并提升臨床確診率，并可在早期實現疾病的診斷與治療，為降低新生兒先天性耳聾發生率提供了客觀理論依據[12]。

而近年來有關耳聾遺傳學與分子流行病學的相關數據使人們越來越重視遺傳基因在保護聽力健康與篩查聽力異常中的重要性，近十年來遺傳性耳聾的發病機制及其分子流行病學也成為人類耳聾研究的總要內容之一。結合該組研究結果認為GJB2基因突變與遲發型進行性聽力衰退密切相關，同時還發現12SrRNA155G、C1494T、SLC26A4基因突變患者在出生時也不一定表現出聽力損失，因此結合目前臨床實際情況來看，對新生兒進行聽力損失的GJB2、SLC26A4、1555A-G、1494C-T基因的檢測具有重要的臨床意義，同時聯合巨細胞病毒感染的篩查能夠進一步提升新生兒遲發型聽力損傷的早期診斷與病因診斷，可有效做到早發現、早預防、早治療，進而提升新生兒質量并消減兒童先天性疾病治療方面的經濟負擔。

綜上所述，耳聾基因的發現與檢測是臨床耳科研究的重要突破，將耳聾的臨床診斷由影像學與聽力學推升至分子水平，極大程度提升了耳聾的早期診斷與預防能力，通過耳聾易感基因篩查能夠早期、及時發現并預測新生兒耳聾，通過制定針對性干預策略能夠有效降低新生兒耳聾發生率，渝東北地區新生兒耳聾現象頗為嚴峻，應在渝東北地區推廣新生兒耳聾易感基因的篩查工作，進而達到早期發現、早期診斷與及時治療，降低渝東北地區新生兒出生缺陷的發生風險，真正做到優生優育、提升新生兒質量。

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（收稿日期：2019-12-09）