低血清維生素D水平與動脈粥樣硬化關系研究進展

闞秀珍 梁冰

[摘要] 長久以來，維生素D在維持人體鈣穩態、促使骨骼健康與預防骨折方面具有經典作用。新近的研究顯示，維生素D可能通過多種機制參與并影響動脈粥樣硬化的發展。在以動脈粥樣硬化為病理基礎的心血管疾病的發展方面，低維生素D作為新的潛在的危險因素，具有重要研究意義。關于維生素D與動脈粥樣硬化之間的關聯性調查在過去十年中已經呈現出巨大的發展勢頭，該文將在總結國內外相關臨床研究和實驗數據的基礎上，對二者之間的生物學聯系及研究進展作一綜述。

[關鍵詞] 低血清維生素D水平;動脈粥樣硬化;心血管疾病

[中圖分類號] R587.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2020）03（a）-0195-04

Research Progress on the Relationship between Low Serum Vitamin D Level and Atherosclerosis

KAN Xiu-zhen1， LIANG Bing2

1.Bengbu Medical College， Bengbu， Anhui Province， 233000 China; 2.Department of Geriatrics， the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College，Bengbu，Anhui Province，233000 China

[Abstract] For a long time， vitamin D has a classic role in maintaining calcium homeostasis， promoting bone health and preventing fractures. Recent studies have shown that vitamin D may participate in and affect the development of atherosclerosis through a variety of mechanisms. In the development of cardiovascular disease based on atherosclerosis， low vitamin D as a new potential risk factor has important research significance. The investigation on the relationship between vitamin D and atherosclerosis has shown great development momentum in the past decade. This article will summarize the clinical research and experimental data at home and abroad on the basis of the biological relationship between the two. A review of the academic links and research progress was made.

[Key words] Low serum vitamin D levels; Atherosclerosis; Cardiovascular disease

自20世紀20年代起，人們就發現骨骼代謝與健康與維生素D狀態密切相關。并且，越來越多關于維生素D領域的文獻表明其在調節體內穩態的許多過程中同樣具有重要作用。研究者們通過不斷探討維生素D的非骨骼作用，發現維生素D缺乏與心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）以及高血壓風險增加相關[1]，維生素D在心血管疾病形成過程中具有抗動脈粥樣硬化作用[2]。

1? 維生素D的合成與代謝

維生素D是一類人體必需的脂溶性類固醇激素，包括兩種天然化合物：維生素D2，它是通過飲食獲得的;維生素D3，它來自飲食和內源性合成。紫外線B射線（295-310 nm）將皮膚前體7-脫氫膽固醇轉化為維生素D3（膽鈣化醇），其需要兩次連續羥基化以形成活性維生素D3。第一次羥基化發生在肝臟中，通過25-羥化酶的作用產生25（OH）D3。第二次羥基化是在腎臟，前列腺，胎盤，肺，腦和免疫細胞中，由1-α-羥化酶作用形成1，25（OH）2D3。并且，腎臟催化生成活性維生素D過程受甲狀旁腺激素（PTH）的調節，對維持鈣/磷穩態起著至關重要的作用[3]，而腎外酶則受促炎細胞因子的嚴格調節[4]。活性維生素D在許多組織器官以及免疫細胞中具有調節細胞增殖和分化作用[5]。所有參與維生素D代謝的酶都屬于細胞色素P450（CYP450）家族，它也參與肝臟藥物分解代謝和氧化/還原反應。其他維生素D激活途徑由CYP11A1引發，導致產生非或低血鈣作用和類固醇的激活[6]。

維生素D受體包括核受體，維生素D受體（VDR）和表面受體，膜相關的快速反應類固醇結合（MARRS），也稱為蛋白質二硫鍵異構體家族A成員3（PDIA3）。其他維生素D受體包括在皮膚中表達的RORα和RORγ，以及芳香烴受體（AhR）[7-8]。在結合VDR和MARRS后，1，25（OH）2D3介導基因組和非基因組作用。前者包括激活（組織蛋白酶，神經生長因子-NGF）和抑制（1-α-羥化酶，PTH）相關的基因轉錄，后者包括調節某些蛋白質的活性（p38 MAP激酶，蛋白激酶C，腺苷酸環化酶，磷脂酶C）和細胞內Ca2+流入[9]。免疫反應的調節取決于1，25（OH）2D3與VDR的相互作用[10]。

生理學證據已表明，與甲狀腺素等激素一樣，血清維生素D水平同樣受機體精密調節。25（OH）D3是體內維生素D存在的主要形式，與1，25-（OH）2D3一樣，在體內主要以與維生素D結合蛋白（Vitamin D binding protain，VDBP）結合的形式存在。臨床實踐和研究表明，當個體維生素D缺乏時，血清1，25-（OH）2D3水平可能仍在“正常范圍”內。類似糖化血紅蛋白可綜合評估數月內血糖狀態一樣，因25（OH）D3具有長半衰期特性，其濃度可以整合數月內經飲食攝入和紫外線輻射產生的維生素D水平。因此，在臨床實踐及實驗研究中，25（OH）D3最常用于評估人體維生素的狀態。已有證據表明個體化差異、環境及種族遺傳基因可能對體內VDBP水平有影響，使結合和未結合25（OH）D3的比例發生改變，而這個比例理論上會影響生物可利用的維生素D量。

2? 動脈粥樣硬化與心血管疾病

長久以來，心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）全球發病率和病死率居高不下，不斷地威脅著人類健康。2015年，世界衛生組織（WHO）估算CVD死亡人數已經超過1 770萬，占全球死亡人數的31%[11]。最近調查證據表明，不僅西方發達國家，發展中國家甚至低收入國家人群CVD發病率也呈逐年上升趨勢。因此，進一步認識和探究CVD的發病機理和危險因素是全世界共同面臨的科研任務。

動脈粥樣硬化作為CVD的主要病理生理基礎，它的形成是個漫長的過程，并且是由多種影響因素共同作用的結果。一直以來，研究者們對于動脈粥樣硬化的探索從未停止，但仍有許多機制尚未完全闡明。伴隨著動脈內皮細胞受損、T細胞和巨噬細胞等炎癥細胞相繼活化以及脂質的沉積等特征，動脈粥樣硬化已不再被單純地認為是脂質貯積病，其形成主要歸因為血管壁的慢性免疫炎癥反應。隨著時間的推移，粥樣硬化性斑塊形成，斑塊破裂、血栓形成后血管腔狹窄或閉塞，導致急性心肌梗塞或中風等組織器官急性缺血表現。此外，研究表明，在上述過程中活性氧起著非常關鍵的作用，沉積在血管壁中的低密度脂蛋白（LDL） 和多不飽和脂肪酸等脂質被氧化后，導致細胞成分直接遭受破壞。現如今，人們對動脈粥樣硬化發病機制的認識不斷深化，發現血清25羥維生素D缺乏可能與動脈粥樣硬化的發生相關。

3? 25羥維生素D缺乏引發動脈粥樣硬化的可能機制

3.1? 免疫和炎癥反應

動脈粥樣硬化目前傾向歸因于動脈壁的慢性免疫炎癥反應，由細胞（巨噬細胞，T淋巴細胞、內皮細胞，平滑肌細胞）、脂質，和細胞外基質共同作用引起。1α-羥化酶和VDR也在大多數致動脈粥樣硬化（動脈血管內中膜層增厚和斑塊形成）的關鍵免疫細胞，尤其是巨噬細胞，活化的B和T淋巴細胞上表達。活性維生素D通過與先天和適應性免疫系統細胞相互作用調節免疫反應，調節細胞因子的表達[12]。NF-kB是參與促炎細胞因子合成的轉錄因子，其活性可被淋巴細胞中的1，25（OH）2D抑制。尤其重要的是，T輔助（Th）細胞（包括Th1，Th2和Th17）的平衡受維生素D的影響。維生素D抑制Th1和Th17細胞因子（IFN-γ，TNF-α，IL-17，IL-21，IL-12，IL-1，IL-2，IL-23和IL-17）的產生并增加Th2細胞因子合成（IL-10，IL-4），從而增強Th2細胞分化。IFN-γ是一種有效的巨噬細胞激活劑和Th2細胞抑制劑，而Th2淋巴細胞產生的IL-10可以抑制巨噬細胞活化，具有抗動脈粥樣硬化作用。

另外，大型的人口研究（NHANES）[13]顯示血清維生素D和CRP濃度之間存在強烈的反比關系，通過對最低25（OH）D3濃度分組的研究對象補充維生素D，可能有利于減少炎癥反應。總之，1，25（OH）2D3通過改變Th1 / Th2的平衡、調控（抗）炎癥介質的產生，使血管組織中的炎癥和免疫反應維持在正常的生理界限內。綜上所述，有關免疫細胞分化、炎性胞因子釋放調節的實驗證據表明維生素D及其代謝產物在動脈粥樣硬化發病機理中具有重要作用。

3.2? 脈管系統功能（EC和VSMCs）

內皮細胞（EC）與血管平滑肌細胞（VSMCs）功能障礙與促炎癥反應、促血栓形成、動脈僵硬度增加及最終的動脈粥樣硬化有關，對調節人體脈管系統功能起著關鍵性作用。VSMC和EC上均表達1-α-羥化酶、VDR，25（OH）D3經過EC、VSMC上的1-α-羥化酶催化后生成1，25-（OH）2D3。維生素D的活性終產物與VDR受體結合后發揮生物學效應，進而調節EC與VSMC細胞的增殖與遷移。VSMC上血管內皮細胞生長因子受1，25（OH）2D3刺激產生，可促進靜息VSMC的增殖，與內皮修復相關。離體實驗中，1，25（OH）2D3通過抑制內皮素誘導的細胞周期蛋白依賴性激酶2的活性，成為減少EC應激后VSMC增殖的重要機制之一。

此外，許多臨床研究證據表明維生素D通過影響內皮功能、動脈僵硬度等可能機制，進一步改變血管結構和功能。一項前瞻性研究[14]提示，健康志愿者中25（OH）D水平與內皮細胞功能，動脈僵硬度和冠狀動脈血流儲備的各種測量指標獨立相關。在維生素D缺乏的受試者中亞組中，EC中核因子κB（NFκB）和IL-6表達增加，抑制NFκB（口服水楊酸類）在很大程度上改善了內皮依賴性舒張。6個月時25（OH）D水平恢復正常化與反應性充血指數（監測內皮依賴性舒張指標）增加顯著相關。同樣，維生素D治療可改善動脈僵硬度（脈搏波速度）。

上述研究結果表明，25羥維生素D可以通過增加內皮依賴性舒張，抑制血管內皮細胞、平滑肌細胞的增殖和遷移，降低動脈血管僵硬度，從而減少早期動脈粥樣硬化的產生。

3.3? RAAS系統活化

腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）是人體調節血壓的主要途徑，對調節全身血容量和血管阻力以及最終的血輸出量和動脈血壓方面起著至關重要的作用。RAAS對血管組織的局部作用包括刺激膠原形成，基質重塑和血管肥厚，增加氧化應激反應，抑制一氧化氮依賴性信號傳導，并減少彈性蛋白合成。AngⅡ能夠刺激VSMCs的有絲分裂，激活MCP-1等炎癥因子，促進單核-巨噬細胞攝取ox-LDL轉化為泡沫細胞，黏附于血管壁并向內膜遷移，共同導致動脈粥樣硬化進展。

當前，已有多項實驗證據表明，維生素D是RAAS系統直接內分泌調節因子。在維生素 D受體基因被敲除的實驗小鼠中，腎素基因的表達、AngⅡ水平和醛固酮水平明顯高于對照組小鼠。并且腎素樣活性的酶如組織蛋白酶D水平也高。在維生素D缺乏（VDR基因或1-α-羥化酶基因缺乏）的實驗模型中，維生素D補充劑或血管緊張素轉換酶抑制劑可以很容易地逆轉高血壓，使心臟收縮功能和腎素/醛固酮水平正常化。以上這些研究表明，維生素D能夠通過抑制RAAS活化，降低血管收縮、VSMCs重塑與氧化應激反應，對動脈粥樣硬化的抑制產生積極作用。

3.4? 維生素D與胰島細胞功能、胰島素抵抗關系

胰島細胞內既有維生素D受體又有維生素D依賴性鈣結合蛋白，胰島素的分泌依賴β細胞內鈣濃度的變化，1，25-二羥維生素D3已被證明可調節β細胞鈣離子通量，從而影響胰島素合成和分泌。如前所述，血清維生素D缺乏可能加強異常的免疫應答，誘發炎癥反應，導致胰島素抵抗。另外，維生素D代謝基因的多態性可能在胰島自身免疫的早期階段即發揮作用。并且，一些觀察性研究和臨床實驗報告提出血清25（OH）D水平與胰島素抵抗呈負相關。

4? 維生素D缺乏癥與動脈粥樣硬化性疾病的臨床和流行病學研究

近十年來，關于血清維生素D和心血管疾病之間的相關研究大幅增加。突出強調了新的生物學聯系后，很多橫斷面研究表明維生素D缺乏與心血管疾病風險之間存在強大的流行病學關聯。Chen等人[15]針對維生素D與頸動脈粥樣硬化風險關系所做的一項高質量系統評價和Meta分析結果表明血清維生素D水平與頸動脈內膜中層厚度獨立負相關，相對高的血清維生素D水平是預防和穩定頸動脈斑塊的有利保護因素。并且進一步大規模前瞻性研究進一步證實血清25（OH）D3濃度與冠心病事件發生率呈反比關系。在關于18項前瞻性研究的薈萃分析[16]（n=82 982名，參與者為混合種族），顯示將血清25（OH）D3水平的最低與最高四分位數組相比，冠心病事件發生風險增加了33%。另外，有關腦血管疾病10項前瞻性隊列研究[17]（n=58 384名參與者）的薈萃分析同樣得到與冠心病類似的結論，比較25（OH）D3水平最低與最高四分位數的個體，缺血性卒中的風險比為1.54（95%CI，1.43-1.65）。

然而，也有研究對維生素D與動脈粥樣硬化之間的相關性產生了懷疑。Desen等人[18] 在 2017年通過對北極因紐特人群動脈粥樣硬化進行研究，發現25（OH）D3和IMT測量值之間存在微弱的正相關，但在調整年齡，性別，遺傳因素，BMI，吸煙指數，HDL，甘油三酯，胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、收縮壓后，二者之間相關性無統計學意義。

事實上，許多研究表明維生素D缺乏與中心性肥胖、血糖、血壓、不良脂質、胰島素抵抗等代謝綜合征相關的危險因素風險增加有關，相對高水平的25 （OH） D與血清脂質譜改善有關[19]。然而，一些前瞻性研究持有相反結論，維生素D補充劑對血清脂質譜幾乎無有益效果。

在維生素D的前瞻性試驗中，研究最好的心血管終點是血壓。越來越多的觀察數據顯示，補充維生素D對血壓影響很小或沒有影響。雖然對血壓的影響不能直接推斷到其他心血管終點。但這些數據強調了前瞻性試驗可能無法證實觀察性研究的推論。總之，血清維生素D缺乏與動脈粥樣硬化性心血管風險之間相關性目前尚無統一結論，進一步探究二者的臨床相關性目前仍是一個巨大的挑戰。

5? 結論

鑒于心血管疾病的高患病率和高致死率，維生素D對人類心血管疾病的影響目前是大家持續研究的熱門領域。該文通過回顧近年來低血清維生素D水平與動脈粥樣硬化之間很多經典的流行病學調查、臨床及基礎性研究，總結了維生素D缺乏可能影響動脈粥樣硬化性疾病的相關機制，如炎癥免疫學說、內皮細胞和血管平滑肌細胞功能失調、RAAS系統激活等。總之，低血清維生素D水平應視為動脈粥樣硬化的可能危險因素。從公共衛生的角度來看，對早期動脈粥樣硬化的預防和治療，尤其在維生素D缺乏癥患者中可能具有重要意義。目前，關于血清維生素D與動脈粥樣硬化之間的具體作用機制仍有待進一步闡明，并且現實也需要大規模的前瞻性研究來進一步闡明二者之間的相關性。至于通過飲食或口服補充維生素D制劑是否能保護血管并防止動脈粥樣硬化相關的CVD事件的形成或惡化，仍需要進一步的干預性研究和隨訪。

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（收稿日期：2019-12-10）