25-羥基維生素D與腦梗死患者預后的相關性

馮彩霞 烏蘭 王增帥 高麗芝 王惠珍

(包頭醫學院第二附屬醫院 1神經內科，內蒙古 包頭 014030;2心臟內科)

體內發揮重要生理作用的是有活性的1,25雙羥維生素D3，其在體內的半衰期只有4～6 h，而25-羥基維生素D〔25(OH)D〕半衰期長，體內水平穩定，作為身體維生素D營養狀況的指標更適合。維生素D不僅是治療骨質疏松的基礎藥物，其與心腦血管疾病、代謝性疾病、腫瘤、免疫性疾病也密切相關。本研究主要探討25-羥基維生素D與腦梗死預后的相關性。

1 對象和方法

1.1對象 收集2017年1月到2018年12月包頭醫學院第二附屬醫院腦卒中篩查門診資料完整的年齡≥60歲的健康老年人206例為對照組，收集神經內科同期住院的急性缺血性腦卒中老年患者245例為腦梗死組。本研究獲得包頭醫學院第二附屬醫院倫理委員會批準，受試者均自愿參加本研究，患者本人或其指定授權人簽署知情同意書。

1.1.1腦梗死組入選標準 ①年齡≥60歲，發病72 h之內的急性缺血性腦卒中患者；②符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》的診斷標準〔1〕。

1.1.2所有研究對象排除標準 ①合并有心、肝、腎功能不全：②伴有嚴重感染：③伴有惡性腫瘤；④合并結締組織病；⑤合并骨質疏松及其他骨代謝異常疾病；⑥近3個月內曾使用維生素D及其他影響骨代謝藥物治療；⑦合并慢性胃腸道炎癥；⑧近3個月有大手術史者。

1.2方法

1.2.1血清25(OH)D水平測定 所有患者于清晨空腹靜脈采血3 ml，采用電化學發光法檢測血清25(OH)D水平，試劑盒使用德國Roche Diagnostics GmbH提供的25-(OH)D定量測定試劑盒。

1.2.2血生化指標測定 所有患者于清晨空腹靜脈采血3 ml測定血糖、血脂、尿素氮、血肌酐、血尿酸、纖維蛋白原等，應用德國奧林巴斯OLYMPUS-AU2700全自動生化分析儀測定。

1.2.3美國國立衛生院腦卒中量表(NIHSS評分)及改良Rankin量表(mRS評分) 由至少3年臨床經驗的神經科醫生對患者病情進行NIHSS評分和mRS評分，如入院后病情進行性加重，以3 d內病情最嚴重時的NIHSS評分計算。出院3個月時的隨訪由住院時的主管醫生完成。腦梗死患者根據患病3個月后mRS評分0～1分為預后良好組，mRS評分2～6分為預后不良組,6分為死亡。

1.2.4頭顱磁共振成像(MRI)檢查 采用飛利浦Achieva型1.5T超導磁共振掃描儀進行頭顱MRI檢查，常規軸位T1加權成像、T2加權成像、彌散加權成像，層厚6 mm，間隔1 mm，根據彌散加權成像記錄新發病灶數目，計算病灶體積。病灶體積按簡易多田公式計算：體積(mm3)=長徑×寬徑×0.7×層數/2，如新發病灶為多發，病灶總體積等于各新發病灶體積之和。維生素D不足與季節、性別有關，根據包頭市的日照時間，把1年12個月分為2個季節：冬春季和夏秋季。日照時間短的冬春季，包括5、6、7、8、9、10月；日照時間長的夏秋季，包括1、2、3、4月及11、12月。

1.3統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件進行獨立樣本t檢驗、Manner-WhitneyU檢驗、χ2檢驗、二元Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1一般臨床資料 兩組在性別、年齡、糖尿病人數、高血壓人數、冬春季人數、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白A、血尿酸、血清鈉等方面差異無統計學意義(P>0.05)。腦梗死組25(OH)D平均水平顯著低于對照組差異有統計學意義(P<0.05)。腦梗死組的白蛋白、血清鉀、血清鈣、血清鎂水平顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；腦梗死組的血糖、載脂蛋白B、尿素氮、肌酐水平顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

組別n男性〔n(%)〕高血壓〔n(%)〕糖尿病〔n(%)〕冬春季〔n(%)〕年齡(歲)25(OH)D(ng/L)白蛋白(g/L)腦梗死組245163(66.5)141(57.6)55(22.4)130(53.1)67.32±11.7412.92±4.8139.43±4.27對照組206127(61.7)101(49.0)32(15.5)116(56.3)65.39±11.7614.55±5.1541.85±3.35t或χ2值1.1613.2683.5370.4771.578-2.448-5.807P值0.2810.0710.0640.4900.1150.0150.000組別n血糖(mmol/L)三酰甘油〔M(Q1～Q3),mmol/L〕總膽固醇(mmol/L)高密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)低密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)載脂蛋白A(mmol/L)載脂蛋白B(mmol/L)腦梗死組2456.11±1.201.50(1.03～2.03)4.62±1.141.04±0.262.88±0.871.12±0.260.94±0.26對照組2065.71±0.841.40(1.02～2.07)4.64±0.951.03±0.252.77±0.771.12±0.250.87±0.25t或Z值3.410-0.306-0.1600.0461.2360.2042.484P值0.0010.7590.8730.9630.2170.8380.013組別n尿素氮(mmol/L)血肌酐(μmol/L)血尿酸(μmol/L)血清鉀(mmol/L)血清鈉(mmol/L)血清鈣(mmol/L)血清鎂(mmol/L)腦梗死組2455.86±1.8075.57±13.67326.91±74.113.99±0.41141.78±2.552.25±0.110.86±0.09對照組2065.35±1.5467.83±11.64328.64±67.594.24±0.36142.26±3.072.30±0.090.90±0.07t值2.7943.428-0.175-5.707-1.559-4.236-3.762P值0.0050.0010.8610.0000.1200.0000.000

2.2二元Logistic回歸分析 以是否發生腦梗死為因變量，采用二元logistic回歸分析研究25(OH)D對是否發生腦梗死造成影響。除25(OH)D之外，一般臨床資料中有統計學意義的指標作為混雜因素，混雜因素包括白蛋白、血糖、載脂蛋白B、尿素氮、肌酐、血清鉀、血清鈣、血清鎂。未排除混雜因素和排除混雜因素時，25(OH)D均對是否發生腦梗死存在顯著影響，且為負向影響。25(OH)D是腦梗死不發生的保護因素。見表2。

2.3預后良好組與預后不良組臨床臨床資料比較 腦梗死患者發病3個月后隨訪，脫失18例。預后不良組血管狹窄、NIHSS評分、梗死體積、尿素氮、中性粒細胞數顯著高于預后良好組，差異有統計學意義(P<0.05)；預后不良組25(OH)D、白蛋白、血清鉀、血紅蛋白、淋巴細胞數顯著低于預后良好組，差異有統計學意義。見表3。

2.4腦梗死預后因素二元Logistic回歸分析 以腦梗死預后為因變量，采用二元Logistic回歸分析研究25(OH)D對腦梗死預后的影響。除25(OH)D之外，一般臨床資料中有統計學意義的指標作為混雜因素，混雜因素包括血管狹窄、白蛋白、尿素氮、血清鉀、血紅蛋白、中性粒細胞數、淋巴細胞數。未排除混雜因素和排除混雜因素時，25(OH)D均是腦梗死預后良好的保護因素(P<0.05)。見表4。

表2 25(OH)D與腦梗死的二元Logistic回歸分析

組別n男性〔n(%)〕高血壓〔n(%)〕收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)糖尿病〔n(%)〕冬春季〔n(%)〕年齡(歲)血管狹窄〔n(%)〕預后良好組151108(68.4)82(54.3)148.33±21.11585.93±12.5030(19.9)81(51.6)65.52±11.8242(27.8)預后不良組7643(62.3)49(64.5)149.84±22.02086.06±13.1821(27.6)40(57.1)69.06±11.3245(59.2)t或χ2值0.7862.142-0.416-0.0611.7490.599-1.78521.082P值0.3750.1430.6780.9520.1860.4640.0760.000組別nNIHSS評分〔M(Q1～Q3),分〕梗死體積〔M(Q1～Q3),mm3〕25(OH)D(ng/L)白蛋白(g/L)血糖(mmol/L)三酰甘油〔M(Q1～Q3),mmol/L〕總膽固醇(mmol/L)預后良好組1512.64(1～3)0.34(0.15～1.29)13.74±4.0340.06±4.326.04±1.231.59(1.08～2.08)4.67±1.19預后不良組7613.06(5～16)21.14(3.37～46.08)9.81±3.2838.07±3.466.27±1.131.22(1.04～1.91)4.49±1.06t或Z值-8.612-7.4094.7262.874-1.135-1.2710.889P值0.0000.0000.0000.0050.1610.2040.375組別n高密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)低密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)載脂蛋白A(mmol/L)載脂蛋白B(mmol/L)尿素氮(mmol/L)血肌酐(μmol/L)血尿酸(μmol/L)血清鉀(mmol/L)預后良好組1511.05±0.282.95±0.921.15±0.260.95±0.285.62±1.8273.69±16.62317.87±64.044.03±0.40預后不良組761.01±0.212.72±0.751.10±0.240.92±0.226.49±1.6780.96±18.24347.28±74.683.87±0.44t值0.8981.4671.0410.617-2.767-1.433-1.5802.168P值0.3710.1440.3000.5380.0060.1570.1190.032組別n血清鈉(mmol/L)血清鈣(mmol/L)血清鎂(mmol/L)白細胞(×109/L)血紅蛋白(g/L)血小板數(×109/L)中性粒細胞數(×109/L)淋巴細胞數(×109/L)預后良好組151141.98±2.342.28±0.140.86±0.097.36±2.36149.85±16.97225.31±63.364.78±1.841.88±0.81預后不良組76141.23±2.932.24±0.140.85±0.077.98±2.31142.00±17.02212.25±60.275.65±2.231.53±0.65t值1.6941.2080.533-1.4872.5721.205-2.4412.533P值0.0920.2290.5950.1390.0110.2300.0160.012

表4 25(OH)D與腦梗死預后的二元Logistic回歸分析

3 討 論

維生素D缺乏、不足和充足的定義根據國際標準為:25(OH)D<20 ng/L為維生素D缺乏，20～29 ng/L為維生素D不足，≥30 ng/L為維生素D充足〔2〕。有文獻認為實際人群中血清25(OH)D水平達20 ng/L對健康可能已足夠〔3〕。本研究推測包頭市中老年人維生素D不足及缺乏比例較高。

在老年大腦中，維生素D基因組旨在通過釋放神經營養因子及通過免疫調節減弱炎癥反應來保護神經〔4〕。在維生素D缺乏的急性缺血性腦卒中患者中發現了高水平的C反應蛋白(CRP)，維生素D水平升高與低CRP水平之間的負反饋解釋了急性缺血性腦卒中期間維生素D的抗炎作用〔5〕。維生素D缺乏與缺血性腦卒中1個月時的認知損傷獨立相關(RR2.124,95%CI1.307～3.449,P=0.002)〔6〕。沒有高血壓的急性缺血性腦卒中患者，血清低25(OH)D水平被看作是一個獨立的預后因素〔7〕。目前越來越多的研究發現較低的25(OH)D水平可能與心血管疾病致死性事件風險增加有關〔8〕。本研究發現25(OH)D的升高是腦梗死發生的保護因素，25(OH)D的升高是腦梗死預后良好的保護因素，與以上文獻報道相符。

維生素D是脂溶性維生素，其經典作用是調節鈣磷代謝，本研究中腦梗死患者血鈣水平較低，但調整后血鈣水平與腦梗死的發生無關聯(P=0.076)，且在腦梗死的預后分析中，血清鈣與腦梗死的預后亦無關聯，提示25(OH)D與腦梗死的關聯不是通過經典的鈣磷代謝途徑。通過本研究，正常范圍之內的血清鉀的升高是腦梗死不發生的保護因素，且是腦梗死預后良好的保護因素。校正混雜因素后，淋巴細胞的升高仍是腦梗死預后好的保護因素。未校正混雜因素時白蛋白的升高是腦梗死發生的保護因素。文獻報道，血清鉀與缺血性腦卒中的關系，可能與血清鉀影響血管內皮和平滑肌功能，影響血壓有關〔9〕。淋巴細胞增高對缺血性腦卒中的保護作用，可能與減輕腦梗死炎癥反應有關，據報道，小鼠術后至少第14天內，淋巴細胞浸潤與腦梗死體積顯著減少相關〔10〕。較低的血清白蛋白水平與缺血性腦卒中的梗死灶體積呈正相關(r=0.39,P<0.05)〔11〕。

本研究載脂蛋白B的升高及血糖的升高是腦梗死發生的危險因素，但在腦梗死的預后分析中，未發現載脂蛋白B及血糖與預后相關。考慮本研究人群為老年人，高血壓、糖尿病等發病率較高，患者較早的進行了血糖、血脂的干預有關，而本研究是回顧性研究無法過多地干預研究對象。

通過以上研究，25(OH)D是腦梗死預后良好的保護因素，提倡中老年人群增加戶外活動，增加日照時長，適量補充維生素D。