術前中性粒細胞/淋巴細胞比值及臨床病理特征與胰腺癌根治術預后的相關性分析

任瑾，任賀，高春濤

（1.天津醫科大學腫瘤醫院胰腺腫瘤科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心，天津300060；2.青島大學附屬醫院免疫治療科，青島266000）

胰腺癌是一種惡性程度極高的消化道腫瘤，其病情進展迅速且預后差，現在位于美國癌癥相關死亡率的第3 位，整體5 年生存率約為9%，且其發病率約等于致死率[1]。近些年在中國，胰腺癌的發病率逐漸上升，目前是第7 大常見腫瘤，且其位于癌癥有關致死率的第9 位[2]。目前唯一可能治愈的方法是根治性切除，然而只有不足20%的患者有根治性切除或邊界可切除的手術機會，超過80%的患者發現時因已發生局部進展或遠處轉移而失去手術機會[3]。并且不樂觀的是，即使患者可行根治性切除，術后仍有部分患者發生早期復發或轉移，據統計其中位生存期為 20～24 個月[4]，5 年生存率為 25%[5]。

目前對于根治性胰腺癌切除術后的患者，預后依據主要為TNM 分期、淋巴結轉移、病理分化、腫瘤大小、神經侵犯，然而這些主要是通過術后病理檢查獲得的，并且該病種對現有的化學療法、放射療法和靶向療法相對不敏感，因此人們對胰腺癌高效率的預后因素的識別越來越重視。

目前普遍認為炎癥在腫瘤的進展中起重要作用。中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）通過多項研究已經顯示出其明確的預后價值。研究表明，NLR與結腸癌、肝癌、胃癌等消化系統惡性腫瘤的預后密切相關[6]，但是有效截止值并沒有統一。本研究探討在本臨床中心術前NLR 在我院患者行胰腺癌根治術后的預后價值。

1 資料與方法

1.1 資料 收集回顧性分析2016 年1 月-2017 年12 月天津市腫瘤醫院122 例行胰腺癌根治術患者的臨床資料。納入標準：（1）滿足行胰腺癌根治術的條件且已行胰腺癌根治術。（2）患者手術后病理確定為胰腺導管腺癌。（3）所收集的血液學指標為術前1 周的結果。（4）患者臨床資料完整。排除標準：（1）患者未行胰腺癌根治術。（2）圍手術期死亡或術后因非腫瘤原因死亡。（3）術后病理非單純的胰腺導管腺癌。（4）術前經過化療、放療等抗腫瘤治療。（5）合并有其他部位的惡性腫瘤。（6）術前有急慢性炎癥疾病或自身免疫性疾病。（7）患者合并嚴重的基礎疾病。

1.2 研究方法 查閱所有患者病例資料，明確患者最終診斷及治療，收集入組患者的術前1 周的血常規結果，計算得出NLR 值。電話隨訪后續治療過程，依據影像學檢查結果明確復發及轉移時間。生存期從術后第1 天算起，至今仍存活患者記錄其最后隨訪時間，隨訪終點為2019 年7 月，失聯患者記錄為失訪。并根據ROC 曲線的結果，選取NLR 的最佳截止值，將患者分為低NLR 組和高NLR 組。

1.3 統計學方法 應用SPSS 23.0 統計學軟件對數據進行統計學分析。通過ROC 曲線分析得出NLR的最佳截止值。計數資料采用χ2檢驗，單因素生存分析采用 Kaplan-Meier 法，多因素生存分析以Cox比例模型進行，篩選出影響預后的獨立危險因素，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理資料特征 在122 例患者中，截至最后隨訪期確定死亡者69 例，仍存活和失訪者53 例，中位生存期為17 個月；其中大于61 歲者57 例，小于61 歲者65 例；男性患者有70 例，女性患者有52例；有飲酒史者29 例，無飲酒者93 例；有吸煙史者49 例，無吸煙史者73 例；有過敏史者17 例，無過敏史者105 例；胰頭患者有87 例，胰頸體患者35 例；有被膜侵犯者有91 例，無被膜侵犯者31 例；有神經侵犯者88 例，無神經侵犯者34 例；組織分化較好者50 例，分化較差者72 例；腫瘤大于4 cm者24 例，腫瘤小于4 cm 者98 例；有淋巴結轉移者52 例，無淋巴結轉移者70 例；根據第7 版AJCC TNM分期，Ⅰ期和Ⅱa 期有70 例，Ⅱb 和Ⅲ期者52 例；CA19-9 大于 27 U/mL 者 59 例，小于 27 者 63 例。

2.2 NLR 截止值 根據ROC 曲線，當NLR 為2.0時，靈敏度0.571，特異度為0.808，約登指數為0.378，取2.0 為本研究NLR 的截止值。低NLR 組患者 49 例（40.2%），高 NLR 組患者 73 例（59.8%）。ROC 曲線如圖1。

圖1 預測最佳NLR 值的ROC 曲線Fig 1 ROC curve to predict the best NLR value

2.2 不同NLR 組間臨床病理資料特征 根據NLR最佳截止值將患者分成低NLR 組（49例）和高NLR組（73 例）。與低 NLR 組相比，在高 NLR 組中發生淋巴結轉移者較多、TNM 分期IIb 以上者較多、CA19-9＞27 者較多、胰頭發病者居多（均 P＜0.05）。而年齡、性別、飲酒史、吸煙史、被膜侵犯、神經侵犯、組織分化、腫瘤大小兩組間差異無統計學意義（均 P＞0.05），見表 1。

2.3 根治性切除胰腺癌預后單因素分析結果 年齡、飲酒史、神經侵犯、腫瘤大小、淋巴結轉移、TNM分期、NLR 與胰腺癌根治術后的生存差有關（均P＜0.05）；組織分化與胰腺癌預后差有相關性趨勢（HR=0.622，95%CI 0.38～1.018，P=0.059）；性別、吸煙史、腫瘤位置、被膜侵犯、CA19-9 與胰腺癌根治術預后在本研究中無明顯相關性，見表2。

2.4 根治性切除胰腺癌預后多因素分析結果 將與預后有關的各個單因素納入Cox 比例風險模型中，結論為年齡、飲酒史、神經侵犯、腫瘤大小、NLR為胰腺癌根治術預后的獨立影響因素（P＜0.05）；TNM分期對胰腺癌預后有一定的預測價值（HR=7.04，95%CI 0.921~53.833，P=0.06），見表 3。

表1 不同NLR 患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general data between Patients with different NLR

2.5 兩組NLR 的生存差異比較 NLR 與胰腺癌根治術的預后顯著相關。低NLR 組患者術后中位生存期明顯優于高NLR 組患者（27 個月vs.17 個月），且低NLR 組患者及高NLR 組患者至隨訪截止日生存率分別為 57.1%、34.2%，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖2。

表2 根治性切除胰腺癌預后的單因素分析Tab 2 Univariate analysis of prognosis of radical resection of pancreatic cancer

圖2 不同NLR 患者的生存曲線Fig 2 Survival curves of patients with differenf NLR

3 討論

胰腺癌的總生存期短，以往報道顯示胰腺癌預后與腫瘤大小、分化、TNM 分期相關,且腫瘤直徑越大、分化程度越低、TNM 分期越晚預后越差[7]。王卓等[8]報道淋巴結轉移是胰腺癌的危險性因素。胰腺癌有嗜神經特性，有研究報道神經侵犯與胰腺癌的預后相關[9]。本研究通過Cox 比例風險模型得出腫瘤大小、神經侵犯、淋巴結轉移、TNM 分期是預后的危險因素，此結果與以往研究結果一致；但是，淋巴結轉移及TNM 分期不是獨立影響因素，這可能與隊列中其他混雜因素有關，也可能與本研究為小樣本的單中心研究有關，需進一步擴大隊列研究。

因NLR 在外周血中較易測量，并能直接反映全身宿主的炎癥反應，所以NLR 逐漸被重視；并且，NLR 值較高時與多種腫瘤的不良預后密切相關，已在肺癌、結腸直腸癌、胃癌、肝癌和乳腺癌在內的不同腫瘤內得到驗證[6]。

眾所周知，癌細胞會產生髓樣生長因子，從而增加嗜中性粒細胞的產生。肺癌患者的中性粒細胞數升高與存活率降低有關[10]。另一方面，中性粒細胞可能通過多種機制促進胰腺癌的增殖和轉移：Bausch 等[11]報道中性粒細胞能夠分泌多種細胞因子，包括血管內皮生長因子（VEGF）和基質金屬蛋白酶9（MMP-9），它們可誘導腫瘤血管生成，從而促進胰腺癌的生長和轉移。此外，中性粒細胞可能在胰腺癌的轉移中起重要作用，因為它可以通過分泌彈性蛋白酶介導癌細胞的上皮-間質轉分化（EMT）[12-13]。中性粒細胞可能通過抑制CD8+T 細胞而有助于建立胰腺癌的免疫抑制微環境[14]。鑒于上述這些原因，中性粒細胞增加預示不良預后是合理的。但是，對于分母而言，淋巴細胞參與胰腺癌的機制可能更為復雜：Fogar 等[15]報道胰腺癌患者循環中CD8+T 淋巴細胞增加，而Chang 等[16]的發現卻恰恰相反，因此需要進一步調查以解決該爭議。

NLR 在預后生物標志物中的作用現已得到深入研究，例如，在474 個胰腺癌的大型隊列研究中，包括可切除和不可切除的病例，高NLR 是獨立的不良預后因素。在ROC 曲線彎曲后執行多元Cox 分析，存在過度擬合數據的高風險[17]。最新大數據Meta 分析結果顯示，NLR 是胰腺癌良好的預測指標，且低NLR 者預后較好；與高NLR 者相比，NLR 低的患者的腫瘤體積明顯較小，分化程度更好，較多處于早期階段和CA-199 水平低，這與本研究結果一致。但是，對于哪個NLR 臨界值可以用于分層治療選擇，仍然存在相當大的差異[18-19]。在本研究中，通過ROC曲線確定2.0 為臨界值。在多變量分析中，發現NLR與各臨床數據之間存在統計學上的顯著聯系，并顯示出其為獨立影響因素。但是，在本研究中也存在一些限制。這是一項回顧性分析，沒有前瞻性研究設計。術前NLR 的臨界值應以前瞻性方式驗證。總之，術前NLR 可為胰腺癌根治性切除術后總體生存提供重要的預后信息，并且應進一步地通過獨立前瞻性試驗來證實這些結果。