右美托咪定在肝硬化患者無痛胃鏡診療中的安全性和有效性

張之翠 李 蓉 李 坪 牛少寧

1.北京市朝陽區(qū)雙橋醫(yī)院麻醉科，北京 100024；2.北京市朝陽區(qū)雙橋醫(yī)院消化科，北京 100024；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院消化科，北京 100015；4.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院麻醉科，北京 100015

食管、胃底靜脈曲張是肝硬化門靜脈高壓常見并發(fā)癥，有調(diào)查顯示破裂出血發(fā)病率可達(dá)55.6%[1]。胃鏡下治療食管、胃底靜脈曲張是預(yù)防食管、胃底靜脈曲破裂出血，提高肝硬化患者生存率的有效措施[2]。若胃鏡治療在非麻醉下進(jìn)行，患者常難以耐受，越來越多的患者要求在麻醉下無痛進(jìn)行。但是，肝硬化時(shí)多種麻醉藥物藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)改變，選擇合理的麻醉藥物及組合對(duì)患者的手術(shù)安全極為重要[3]。右旋美托咪定是一種新型的高選擇性、高特異性α2受體激動(dòng)劑，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，無呼吸抑制且有遺忘性，在靜脈麻醉中聯(lián)合應(yīng)用可以降低不良反應(yīng)發(fā)生[4-5]。本研究對(duì)其在無痛胃鏡下治療肝硬化患者食管胃底靜脈曲張的麻醉中應(yīng)用的適用性、安全性、有效性進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為開放性隨機(jī)對(duì)照研究，受試者為北京地壇醫(yī)院和雙橋醫(yī)院2019 年1 ～9 月需行無痛胃鏡下治療的非急性上消化道出血的肝硬化合并食管胃底靜脈曲張患者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選患者均知曉研究方案內(nèi)容并簽署了知情同意書。兩醫(yī)院按相同設(shè)計(jì)方案分別獨(dú)立進(jìn)行。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)影像學(xué)和病理學(xué)證實(shí)均為肝炎后肝硬化、門脈高壓癥、脾功能亢進(jìn)；（2）無心腦血管疾病及呼吸系統(tǒng)疾病，腎功能無異常；（3）無長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)痛或鎮(zhèn)靜藥物史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）孕期、哺乳期婦女；（2）有內(nèi)鏡檢查禁忌證者；（3）丙泊酚過敏者；（4）嚴(yán)重阻塞性肺部疾病患者；（5）嚴(yán)重鼾癥、過度肥胖者；（6）嚴(yán)重心動(dòng)過緩者；（7）急性上消化道出血者；（8）血紅蛋白低于8mg/mL 者。本組共有患者60 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為右美托咪定觀察組（D 組）和對(duì)照組（C 組），其中D 組30 例（地壇醫(yī)院23 例，雙橋醫(yī)院7 例），C 組30 例（地壇醫(yī)院26 例，雙橋醫(yī)院4 例）。

1.2 方法

所有患者均術(shù)前禁食水8h，均未給予術(shù)前用藥。手術(shù)室配備多功能監(jiān)護(hù)儀、氧氣、面罩、氣管插管及急救藥品，入室后左側(cè)臥位于檢查床后，給予鼻導(dǎo)管吸氧（3.0L/min），監(jiān)測(cè)血壓、心率、血氧飽和度，開放上肢靜脈。D 組給予右美托咪定（H20090248，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）0.5μg/kg，加生理鹽水配至5mL，單次靜脈推注，推注時(shí)間 大 于5min，之 后推 注 丙 泊 酚1mg/（kg·min）（J20080023，F(xiàn)resenius Kabi AB），并同時(shí)推注瑞芬太尼（H20030198，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司）0.5μg/（kg·min）；C 組以生理鹽水5mL 替代右美托咪定，單次靜脈推注，推注時(shí)間大于5min，之后推注丙泊酚及瑞芬太尼，與D 組相同。睫毛反射消失后停止給藥，開始插入胃鏡，檢查中如有體動(dòng)反應(yīng)，追加丙泊酚20 ～50mg。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄術(shù)前（T0）、用DEX 后（T1）、用丙泊酚后（T2），治療開始1min（T3）、治療開始5min（T4）、治療結(jié)束時(shí)（T5）、可喚醒時(shí)（T6）等7 個(gè)時(shí)點(diǎn)的血氧飽和度（oxyhemoglobin saturation，SpO2），平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）和心率（heart rate，HR），并記錄丙泊酚初始用量、總用量、胃鏡操作時(shí)間、可喚醒時(shí)間（即停用丙泊酚至能夠被喚醒的時(shí)間）、術(shù)中體動(dòng)反應(yīng)。HR 低于50 次/min，SpO2低于92%，定義為低氧血癥，MAP 下降幅度大于30%為呼吸循環(huán)抑制有臨床意義，必要時(shí)給予阿托品、麻黃素處理，應(yīng)用簡(jiǎn)易呼吸器輔助呼吸。術(shù)后持續(xù)監(jiān)護(hù)2h。患者清醒后記錄患者的不適感覺、是否滿意和遺忘程度。內(nèi)鏡操作由具有10 年以上內(nèi)鏡操作經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)鏡科醫(yī)師施行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS18.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較用χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般情況及手術(shù)時(shí)間、喚醒時(shí)間、丙泊酚用量比較

兩組患者的一般情況、手術(shù)時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；D 組較C 組的喚醒時(shí)間短，丙泊酚用量少，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者的一般情況及手術(shù)時(shí)間、喚醒時(shí)間、丙泊酚用量比較

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)平均動(dòng)脈壓比較

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)平均動(dòng)脈壓比較

組別 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 D組 83.8±7.5 81.2±7.4 84.2±8.2 81.2±6.7 78.8±6.8 78.2±6.2 82.5±7.7 C組 82.1±8.6 78.0±6.9 80.5±7.8 80.8±7.1 76.6±5.9 77.0±7.9 80.6±9.3 t 0.831 0.717 1.809 0.187 1.327 0.636 0.879 P 0.409 0.082 0.076 0.852 0.190 0.527 0.383

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)心率比較

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)心率比較

組別 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 D組 83.1±11.3 69.1±10.5 70.6±11.3 70.2±12.8 71.9±10.9 70.7±13.1 71.0±10.0 C組 80.9±12.9 72.4±9.0 73.8±15.3 71.4±13.0 72.8±10.3 73.2±10.1 71.5±10.9 t 0.692 0.222 0.911 0.361 0.353 0.840 0.199 P 0.492 0.197 0.366 0.720 0.725 0.404 0.843

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

2.2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)平均動(dòng)脈壓（MAP）、心率（HR）比較

兩組患者麻醉過程中的平均動(dòng)脈壓和心率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2 ～ 3。

2.3 兩組患者麻醉過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

D 組患者在麻醉過程中低氧血癥和呃逆發(fā)生率較C 組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；而兩組間誤吸和嗆咳的發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表4。

3 討論

食管胃底靜脈曲張破裂出血是肝硬化患者死亡的首位原因[6]，胃鏡下治療食管、胃底靜脈曲張，是預(yù)防其破裂的出血有效措施，可以提高肝硬化患者生存率[7]。本研究顯示，胃鏡下治療平均手術(shù)時(shí)間40min 以上，在不進(jìn)行麻醉的情況下患者的痛苦較大、難以忍受和配合操作，增加了手術(shù)操作難度和風(fēng)險(xiǎn)，因此，多數(shù)操作醫(yī)生和患者希望胃鏡診療在麻醉下進(jìn)行。肝功能障礙使多種麻醉藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，使麻醉藥物的藥效與一般人群產(chǎn)生差異，麻醉難度增大[3，8]。本組結(jié)果提示，在麻醉過程中，D 組（應(yīng)用右美托咪定，丙泊酚及瑞芬太尼）較C 組（僅應(yīng)用丙泊酚及瑞芬太尼）自主呼吸更加平穩(wěn)，呼吸抑制較輕，血氧極少降低，無明顯呃逆等可能影響治療操作的不良反應(yīng)，丙泊酚用量少，麻醉復(fù)蘇快，右美托咪定可能在麻醉中發(fā)揮了重要作用。

右美托咪定是一種高選擇性的新型α2受體激動(dòng)劑，臨床上具有鎮(zhèn)靜、輔助鎮(zhèn)痛作用，單獨(dú)應(yīng)用的鎮(zhèn)靜作用表現(xiàn)為自然睡眠狀態(tài)，可被喚醒，對(duì)呼吸幾乎無影響[9-12]。右美托咪定與丙泊酚、瑞芬太尼等麻醉藥物聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)丙泊酚、瑞芬太尼藥物作用效能，減少丙泊酚等藥物在麻醉過程中的用藥量[13]。有研究證實(shí)，右美托咪定與丙泊酚聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可減少20%丙泊酚用量，并且可以產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[14-15]。在本研究中，D 組丙泊酚用藥量明顯小于C 組，減少約30%。丙泊酚的用藥量可能是影響肝硬化患者麻醉復(fù)蘇時(shí)間的主要原因，其在肝內(nèi)代謝約占90%，雖然存在肝外代謝途徑，但有研究證實(shí)隨著肝功能障礙程度加重，麻醉恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)[8，16]。可能是由于右美托咪定與丙泊酚、瑞芬太尼的協(xié)同作用，減少了丙泊酚應(yīng)用劑量，對(duì)患者呼吸抑制小，患者麻醉后恢復(fù)較快，嚴(yán)重低氧血癥的發(fā)生率下降。右美托咪定激動(dòng)藍(lán)斑區(qū)α2-AR，產(chǎn)生類似自然睡眠的鎮(zhèn)靜作用，較易被喚醒[17]；還有可能丙泊酚用量減少，一定程度降低了肝硬化患者肝臟負(fù)擔(dān)，使患者麻醉恢復(fù)較快[18]。

D 組無呃逆出現(xiàn)，其機(jī)制可能是其作用于脊髓后角一級(jí)神經(jīng)元突觸前膜及二級(jí)神經(jīng)元突觸后膜上的α2受體，激活細(xì)胞內(nèi)第二信使，使鉀離子通道開放，細(xì)胞膜超極化，抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，從而使一級(jí)神經(jīng)元的P 物質(zhì)釋放減少，二級(jí)神經(jīng)元的動(dòng)作電位難以產(chǎn)生，而在突觸處抑制傷害性信息傳遞[19]。本次呃逆病例較少，有待進(jìn)一步研究。

鎮(zhèn)痛藥物瑞芬太尼時(shí)-量相關(guān)半衰期較短，為3 ～5min，靜脈輸注后被血液等組織中的非特異性膽堿酯酶快速分解，代謝不受肝腎功能影響[20-21]。瑞芬太尼對(duì)麻醉復(fù)蘇延遲作用較小[22]，本研究未做探討。

綜上所述，右美托咪定輔以丙泊酚和瑞芬太尼的麻醉方案可以更安全、有效的保障肝硬化患者胃鏡下預(yù)防性治療食管、胃底靜脈曲張手術(shù)順利完成，并且不影響肝硬化肝功能障礙患者麻醉復(fù)蘇。