血漿脂蛋白磷脂酶A2與腦梗死嚴重程度及預(yù)后的相關(guān)性研究

錢小燕 王萬華 鮑治誠 陸麗蕓 張 蕾 唐 晴 繆桂華 王紅洲 張 炎

江蘇大學(xué)附屬昆山醫(yī)院，江蘇 昆山 215300

隨著人口進入老齡化，腦梗死發(fā)病率呈逐年升高趨勢，患者病死率及致殘率高，常合并語言、運動等功能障礙，給患者家庭帶來了極大痛苦，并加重了社會經(jīng)濟負擔[1]。作為世界性的健康問題，缺血性腦卒中表現(xiàn)各不相同，可以從無癥狀到嚴重的殘疾甚至死亡，發(fā)病最初病情的嚴重程度則強烈預(yù)測了腦梗死患者的臨床治療結(jié)果[2-3]。

血漿脂蛋白磷脂酶A2(Lp-PLA2)是近年來發(fā)現(xiàn)的與動脈粥樣硬化相關(guān)的炎性標志物[4]，主要由動脈粥樣硬化性斑塊中的炎癥細胞產(chǎn)生[5]，是一種與動脈粥樣硬化相關(guān)的絲氨酸酯酶，約80%的酶可與低密度脂蛋白(LDL)相結(jié)合[6]，低密度脂蛋白在動脈壁下膜內(nèi)蓄積后，通過多種機制變成氧化的低密度脂蛋白(ox-LDL)，Lp-PLA2專門水解ox-LDL中的氧化磷脂酰膽堿，產(chǎn)生的促炎產(chǎn)物(氧化的游離脂肪酸和溶血磷脂酰膽堿)與內(nèi)皮功能障礙和斑塊炎癥有關(guān)，損傷血管內(nèi)皮細胞，對動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展及其穩(wěn)定性起重要作用[7]。Lp-PLA2具有促動脈粥樣硬化特性，在急性腦梗死患者的病理生理過程中，炎癥反應(yīng)貫穿其整個病程，影響著疾病的進展及預(yù)后[8]。腦梗死患者Lp-PLA2水平升高，可能與腦梗死嚴重程度有關(guān)[9]。LP-PLA2作為美國食品和藥物管理局批準的風險因素，在過去的幾十年中已廣泛研究了其對心血管疾病和腦卒中風險的預(yù)測[10-12]。Lp-PLA2高的受試者發(fā)生或復(fù)發(fā)血管疾病的風險增加。但與預(yù)測缺血性腦卒中風險的有力證據(jù)相比，人們對其與腦卒中嚴重程度及預(yù)后間關(guān)聯(lián)的了解有限，根據(jù)其促炎癥和動脈粥樣硬化的特性，可以推測Lp-PLA2的水平與卒中嚴重程度的關(guān)系遠大于發(fā)病率。研究顯示，在調(diào)整了潛在混雜因素后，急性冠脈綜合征患者的血清Lp-PLA2水平發(fā)生顯著變化，且Lp-PLA2的升高為急性冠脈綜合征患者的心血管不良結(jié)局的獨立危險因素[13]。本研究通過測定ACI患者的血清Lp-PLA2水平，分析其與腦梗死患者病情嚴重程度和預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2017-01—2019-09在江蘇大學(xué)附屬昆山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的急性腦梗死患者207例，男125例，女82例，年齡(68.86±11.41)歲，發(fā)病72 h內(nèi)，腦梗死診斷標準符合2018年中國急性缺血性卒中診治指南[14]。所有患者行頭顱CT或MRI掃描證實。排除繼發(fā)于腦外傷、心房纖顫、血管炎性、血液病、腫瘤等特殊病因的腦梗死患者。既往無腦血管病史。所有患者簽署知情同意書，并經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1．2病情程度分組采用NIHSS量表評估腦梗死患者神經(jīng)功能損害程度，將觀察組進一步分為3個亞組：輕度組(NIHSS<4分)79例，中度組(NIHSS 4～15分)78例和重度組(NIHSS≥16分)50例。

1．3預(yù)后情況分組所有患者無院內(nèi)死亡，出院后采用門診、電話隨訪3個月，末次隨訪時通過mRS評分評估短期功能預(yù)后，分為預(yù)后良好組(mRS≤2分)124例和預(yù)后不良組(mRS>2分)83例。

1．4檢測指標及方法所有患者經(jīng)治療后均出院，無院內(nèi)死亡；出院后門診/電話隨訪3個月，無失訪病例；末次隨訪時行mRS評分，分為預(yù)后良好組(mRS≤2分)和預(yù)后不良組(mRS>2分)，分別為124例和83例。

2 結(jié)果

2．1腦梗死嚴重程度影響因素的單因素分析對可能影響腦梗死病情嚴重程度的因素進行單因素分析發(fā)現(xiàn)，腦梗死的嚴重程度與吸煙、年齡、Lp-PLA2、Hcy、LP(a)、LDL有關(guān)(P<0.05)，與性別、飲酒、高血壓史、糖尿病史、HDL無相關(guān)性(P>0.05)。見表1。

表1 腦梗死嚴重程度影響因素單因素分析Table 1 Single factor analysis of influencing factors of the severity of cerebral infarction

注：#表示經(jīng)過SK正態(tài)性檢驗不服從正態(tài)分布，△表示經(jīng)過SK正態(tài)性檢驗服從正態(tài)分布

2．2多因素分析腦梗死嚴重程度的相關(guān)因素基于單因素分析結(jié)果，以可能影響腦梗死病情嚴重程度的相關(guān)因素[吸煙、年齡、Lp-PLA2、Hcy、LP(a)、LDL]作為自變量，進行多元有序Logistic回歸分析，Lp-PLA2(OR=1.016，95%CI：1.011～1.021，P<0.01)、LDL(OR=1.574，95%CI：1.137～2.178，P=0.006)、 Hcy(OR=1.044，95%CI：1.008～1.082，P=0.017)、年齡(OR=1.071，95%CI：1.041～1.101，P<0.01)、吸煙(OR=0.256，95%CI：0.139～0.471，P<0.01)為腦梗死嚴重程度的獨立危險因素(表2)。以上有序Logistic回歸通過了平行線檢驗，P=0.116>0.05，意味著以上的運行結(jié)果準確可靠。

2．3影響腦梗死預(yù)后相關(guān)因素分析在影響腦梗死預(yù)后單因素分析中發(fā)現(xiàn)，吸煙、腦梗死病情的嚴重程度、Lp-PLA2、年齡可能與預(yù)后相關(guān)(P<0.05，表3)，將這些變量進行二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，吸煙(OR=0.397，95%CI：0.16～0.984，P=0.046)、腦梗死病情的嚴重程度(OR=0.04，95%CI：0.009～0.167，P<0.01)、Lp-PLA2(OR=1.03，95%CI：0.986～1.067，P<0.01)為腦梗死患者預(yù)后不良的獨立危險因素(表4)。

表2 腦梗死患者病情嚴重程度相關(guān)因素的多元有序Logistic回歸分析Table 2 Multiple ordered Logistic regression analysisof factors related to the severity of the disease

表3 影響腦梗死預(yù)后的相關(guān)因素單因素分析Table 3 Single factor analysis of related factors affecting the prognosis of cerebral infarction

注：#表示經(jīng)SK正態(tài)性檢驗不服從正態(tài)分布，△表示經(jīng)SK正態(tài)性檢驗服從正態(tài)分布

表4 影響腦梗死預(yù)后的相關(guān)因素二元Logistic回歸分析Table 4 Binary Logistic regression analysis of related factors affecting the prognosis of cerebral infarction

3 討論

Lp-PLA2可以水解血小板活化因子和低密度脂蛋白上的氧化卵磷脂，生成溶血卵磷脂和氧化型游離脂肪酸。二者是促炎介質(zhì)，可損傷血管內(nèi)皮細胞，引起單核細胞浸潤、泡沫細胞沉積、促進粥樣斑塊形成，使粥樣斑塊趨于不穩(wěn)定，增加缺血性腦卒中的風險[8]。盡管大量研究調(diào)查了Lp-PLA2對卒中發(fā)病率的預(yù)測價值，但很少有研究關(guān)注其與臨床嚴重程度和預(yù)后的關(guān)聯(lián)。Lp-PLA2與卒中嚴重程度關(guān)系的機制尚不完全清楚，其中一個假設(shè)與炎癥過程有關(guān)[2，15]。作為促炎酶，腦卒中后高Lp-PLA2可導(dǎo)致炎癥級聯(lián)和增強炎癥反應(yīng)，這可能造成更大的傷害[16]。另一個解釋是高Lp-PLA2被發(fā)現(xiàn)參與動脈粥樣硬化的發(fā)展[17]和斑塊破裂[18]，可能與大動脈閉塞有關(guān)。一項467例首發(fā)缺血性腦卒中的研究[9]發(fā)現(xiàn)，急性缺血性腦卒中患者血清Lp-PLA2水平明顯增高，顯示Lp-PLA2水平能與缺血性腦卒中相關(guān)。一項對180名缺血性腦卒中患者、165名出血性腦卒中患者及105名對照者的研究[19]發(fā)現(xiàn)，3組Lp-PLA2水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；Lp-PLA2診斷缺血性腦卒中ROC曲線下面積為0.905，且Lp-PLA2水平與神經(jīng)功能缺損嚴重程度呈正相關(guān)(P<0.05)。本研究顯示，Lp-PLA2水平是腦梗死患者病情嚴重程度的獨立危險因素，且為腦梗死患者預(yù)后不良的獨立危險因素。考慮Lp-PLA2可能參與了急性腦梗死發(fā)病的病理過程，或可作為預(yù)測腦梗死嚴重程度的指標。

腦梗死是臨床常見重癥疾病，是威脅我國居民生命健康的主要因素之一，探討影響腦梗死嚴重程度及預(yù)后相關(guān)因素具有重要意義[20-21]。ZHOU等[22]研究顯示，Lp-PLA2水平與缺血性腦卒中患者的入院嚴重程度獨立相關(guān)。KARA等[23]在102名受試者的病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者神經(jīng)損害程度和梗死面積越大，hs-CRP水平和Lp-PLA2活性越高。研究顯示，尿酸、LDL-C水平升高及HDL-C水平降低是發(fā)生重型腦梗死的獨立危險因素[24]。KWON等[25]研究顯示，急性腦梗死患者血清Hcy含量明顯高于對照組，且隨著急性腦梗死患者NIHSS評分的增加，含量也明顯升高。本研究顯示，腦梗死病情嚴重程度與吸煙、年齡、Lp-PLA2、Hcy、LP(a)、LDL有關(guān)，多元有序Logistic回歸分析顯示Lp-PLA2、LDL、 Hcy、年齡、吸煙為腦梗死病情嚴重程度的獨立危險因素(P<0.05)。吸煙、腦梗死病情的嚴重程度、Lp-PLA2、年齡可能與腦梗死患者預(yù)后不良相關(guān)，二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，吸煙、腦梗死病情嚴重程度、Lp-PLA2為腦梗死預(yù)后不良的獨立危險因素。在校正了其他混雜因素后，LP-PLA2水平仍為腦梗死疾病嚴重程度及預(yù)后不良獨立危險因素；另外，吸煙、年齡、Hcy、LP(a)、LDL水平也與腦梗死嚴重程度有相關(guān)性，表明血清Lp-PLA2水平高的腦梗死患者氧化應(yīng)激程度重，動脈粥樣硬化程度重，可能引起神經(jīng)功能缺損程度更嚴重。

除傳統(tǒng)的吸煙、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥因素外，血Lp-PLA2水平亦是腦梗死嚴重程度和不良預(yù)后的獨立危險因素，或可作為標志物可用于快速診斷和預(yù)測腦梗死嚴重程度及預(yù)后。然而本研究尚存在一些不足之處，如Lp-PLA2水平和腦梗死復(fù)發(fā)及和患者遠期預(yù)后關(guān)系，雖然本次研究為單中心研究，樣本量偏小，但也在一定程度上闡明了Lp-PLA2水平和腦梗死嚴重程度及不良預(yù)后的相關(guān)性，為腦梗死的病情判斷提供了一定的理論依據(jù)，但血清Lp-PLA2水平是否與腦梗死患者長期預(yù)后有關(guān)需進一步研究。