阿加曲班聯合雙抗治療72 h內腦梗死的療效觀察及安全性評估

吳年寶

泰州市中醫院，江蘇 泰州 225300

腦梗死的發病率越來越高，具有發病率、致殘率和致死率高的臨床特點[1]，已成為全球第二大死亡病因[2]。腦梗死治療時間窗直接關系患者的預后，超早期靜脈溶栓治療為最有效最可實行的方法，但我國由于醫療環境、條件及老百姓的認識水平的影響，失去溶栓時機，致溶栓率明顯較低[3]，嚴重影響患者的預后，很多患者在入院治療后大部分在72 h內會進行性加重，出現明顯癱瘓，吞咽困難，意識障礙等，這增加患者的經濟負擔、社會負擔、甚至醫患矛盾。我科一直在探索超過溶栓時間窗或即使在時間窗內不同意溶栓及血管內介入治療有效的治療方法。除抗血小板聚集治療外，新型抗凝藥物治療也是一種較好的治療急性腦梗死的方法之一，可防止血栓延長，改善側支循環。本次研究觀察阿加曲班聯合阿司匹林腸溶片及氯吡格雷治療72 h內腦梗死的有效性及安全性。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2018-07—2019-10在泰州市中醫院住院發病72 h內的急性腦梗死患者80例，隨機分為常規組和研究組各40例。常規組男22例，女18例，年齡42～84(65.6±14.47)歲，發病時間4.0～68(30.80±12.20)h。研究組男24例，女16例，年齡52～86(69.45±11.59)歲，發病時間3.8～70(32.50±14.85)h；2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1．2入組標準(1)符合2018中國急性缺血性腦卒中診治指南診斷標準[4]；(2)發病72 h內；(3)影像學檢查排除顱內出血，確診急性腦梗死；(4)神經功能缺損(NIHSS)評分<25分。

1．3方法常規組第1天阿司匹林腸溶片300 mg+氯吡格雷225 mg，為安全起見，第2天以后改為阿司匹林腸溶片100 mg+氯吡格雷75 mg，連續使用14 d或以上，其余予調控血壓、血糖、維持水電解質平衡、營養腦細胞、穩定斑塊、調控血脂等治療。研究組在常規組治療的基礎上加用阿加曲班注射液(天津藥物研究院藥業有限有責任公司生產，國藥準字H20050918，規格10 mg/支)靜脈泵入，首日和次日以60 mg劑量，于24 h內靜脈注射，自第3天起，劑量調整為10 mg，加入10 mL生理鹽水，分2次，每次在3 h內靜脈注射，每12 h一次，持續使用5 d。

1．4觀察指標及判定標準所有患者治療和觀察2周，觀察治療前、治療7 d、治療14 d凝血功能(PT、TT、APTT、FIB)、血小板計數(PLT)；并觀察治療前后神經功能障礙程度(NIHSS評分)和Barthel生活指數，根據 NIHSS 評分標準判斷療效：基本治愈，90%<評分減少率≤100%，且病殘分級為0級；顯著進步：45%<評分減少率≤90%，且病殘分級1～3 級；進步，17%<評分減少率≤45%；無效，評分減少率≤17%；惡化，評分增加。評分減少率=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。

2 結果

2．12組凝血功能、血小板計數等比較見表1。

表1 2組凝血功能、血小板計數比較Tabel 1 The comparison of coagulation function and platelet count in the 2

注：2組治療前后及組間比較，*P>0.05，**P>0.05

2．22組NIHSS評分、Barthel指數比較見表2～3。

2．32組療效比較見表4。

Tabel2NIHSSscorebeforeandaftertreatmentwas

組別n治療前治療7 d治療14 dP值常規組405.28±1.204.65±1.103.15±0.89<0.05研究組405.16±1.604.05±1.25?2.35±0.72?<0.05

注：與常規組比較，*P<0.05

Tabel3Barthelscorebeforeandaftertreatmentwas

組別n治療前治療7 d治療14 dP值常規組4061.50±14.5672.25±10.3878.20±10.50<0.05研究組4062.55±12.8080.25±12.46?86.36±12.25?<0.05

注：與常規組比較，*P<0.05

表4 2組臨床療效比較 (n)Tabel 4 Comparison of clinical efficacy in the 2 groups (n)

注：與常規組比較，*P<0.05

2．4不良反應研究組用藥期間出現梗死后出血2例，牙齦出血2例，泌尿道出血1例，無其他不良反應，不良反應率12.5%；常規組用藥期間出現梗死后出血1例，消化道出血2例，小腦出血1例，無其他不良反應，不良反應率10.0%；2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

腦梗死在腦血管病中為最常見疾病，很多會進展，尤其在72 h內癥狀會加重，我科大部分患者按腦血管指南使用雙重抗血小板藥物治療[5]，甚至負荷使用抗血小板聚集治療，并實施腦保護、抗氧自由基、改善腦組織血流等治療，但仍會出現癥狀進行性加重的情況，甚至留有明顯后遺癥，但聯合使用阿加曲班后效果明顯改善。

急性腦梗死病因十分復雜，凝血功能障和炎癥應激是引發腦細胞死亡的重要原因[6]。血小板功能聚集是其主要原因之一，其易導致血栓形成[7]，抗血小板藥物是抑制其聚集最有效的藥物，阿司匹林和氯比格雷從不同的機制抗血小板聚集，我科常規組雙抗療效尚可，研究組加用阿加曲班治療，聯合阿司匹林、氯吡格雷可對白色和紅色血栓形成及延長發揮協同治療效應，進而延緩病情進展[8]，其療效顯著高于常規組，且不會血小板功能明顯改變[9]。機制是阿加曲班不依賴抗凝血酶，直接與凝血酶因子Ⅱa高度選擇性結合，可同時滅活與纖維蛋白結合及游離狀態的凝血酶，在極低濃度時，抑制凝血酶誘導的血小板凝聚反應，充分發揮抗凝作用[10]；同時還能舒張血管，抑制血管收縮，防止血栓再形成，局部起到輔助溶栓的作用，又可以拮抗全身血液高凝狀態[11]。CPP和NT-proBNP都是臨床用于評估腦血管病生物學預后療效的常用指標，急性腦卒中后，其表達水平快速升高，且與神經功能的損害程度有明顯的正相關性，而NT-proBNP具有利鈉、利尿及擴張血管等多種作用，急性腦卒中發生時，其表達水平也出現異常升高狀態，且與腦梗死的面積及水腫程度呈正相關[12]，而阿加曲班能降低CPP與NT-proBNP[13]，如聯合依達拉奉比單獨使用依達拉奉更能改善腦卒中的預后[14]。研究表明Lp-PLA則是一個經典的炎性標志物，也是腦梗死的一個獨立危險因素[15]，Hcy水平與機體凝血活性、血小板黏附聚集速率呈正相關，亦是預測病人遠期預后敏感之一[16]，而阿加曲班可降低Lp-PLA，且有降低Hcy水平[17]，對腦梗死有確切的療效。也有研究表明阿加曲班也抑制了凝血酶受體介導的炎癥及動脈粥樣硬化過程，間接地抑制了炎癥反應和血管內皮損傷，對腦血管損傷有修復作用[18]。血清hs-CRP也是炎癥反應的敏感標志物，與患者的預后密切相關[19]。檢測表明D-二聚體與腦梗死神經功能損害與殘疾程度進展程度成正相關，在腦梗死時會顯著升高[20]，且會導致下肢靜脈血栓形成，甚至肺栓塞，阿加曲班可降低hs-CRP和D-二聚體，改善預后，減少血栓并發癥[22]。經治療研究者患者神經功能障礙程度幅度降低明顯，NIHSS評分及Barthel生活指數改善明顯，治療7、14 d后2組明顯低于治療前，且研究組低于常規組，神經功能改善程度較好。研究組療效82.5%優于常規組的65.5%，差異有統計學意義。

治療濃度時，阿加曲班高度選擇結合凝血酶，起效快，選擇性強[22]，對相關的絲氨酸蛋白酶影響較小，且半衰期短，在血漿中的半衰期為39～51 min，停藥后血液的各項指標在2 h左右即可恢復正常[23]，所以在停藥后做凝血相關檢查，與使用阿加曲班前比較，無明顯統計學差異，且不會引起PLT明顯增減和血小板功能障礙[24]。治療前后2組凝血功能和PLT計數無明顯差異，所以不會引起出血的增加，與日本一項回顧性分析結果相同[25]。且有研究表明隨劑量的增加顱內出血發生率并未明顯增加，藥物經過肝臟代謝，通過膽汁及糞便排出，不受年齡、性別及腎功能的影響[27]。而其他抗凝藥物如普通肝素、低分子肝素不能與凝血塊中凝血酶結合，且容易出現血小板減少癥，而引起出血[27]，所以阿加曲班比低分子肝素更安全且跟安全。阿加曲班應用于急性腦梗死患者，可改善患者的神經功能缺損，提高生活質量，不良反應較低，且不增加出血的風險。