晚期妊娠女性血清胱抑素C水平變化及其與內生肌酐清除值的相關性研究

范漢恭，葉貴誠，官燕飛，童輝純，陳奕霖，彭建明

南方醫科大學附屬中山市博愛醫院檢驗科，廣東中山 528400

胱抑素C(CysC)是一種相對分子質量約13 300的半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白劑，是機體內幾乎所有有核細胞均能穩定產生的低相對分子質量、非糖基化堿性蛋白質。它可自由地經腎小球濾過，由近曲小管完全吸收后代謝分解[1-2]。有研究表明，CysC的血清水平與年齡、性別、炎癥、飲食、血脂水平、肌肉量及體表面積均無相關性，是低相對分子質量蛋白質中與腎小球濾過率(GFR)最相關的內源性標志物[3]。尤其在腎功能輕度減退時，其敏感性高于血肌酐(Scr)，故現被臨床推薦為反映腎小球濾過功能的首選指標。近年來有不少研究認為，CysC與妊娠期高血壓疾病存在密切的關系，妊娠期血清CysC的增高可以反映孕婦的腎功能損傷[4-5]。內生肌酐為人體肌肉中磷酸肌酸的代謝產物，是健康人體內肌酐的主要來源。在嚴格控制飲食情況下，個體每天內生肌酐生成量與尿液排出量相等，且相對恒定。肌酐主要從腎小球濾過，不被腎小管重吸收，僅少量由近端小管排泌。內生肌酐清除率指腎臟在單位時間內將肌酐從一定量血漿中全部清除并由尿液排出時被處理的血漿量。臨床上常用內生肌酐清除率來評價患者腎臟功能，其可反映腎組織的總體功能，但由于獲取患者個體體表面積的難度較大，故在本研究中使用內生肌酐清除值作為各組測定對象GFR的測定指標。故在本研究中，以內生肌酐清除值作為測定妊娠女性與未孕女性GFR的標準，進而分析未孕和晚孕狀態下血清CysC與內生肌酐清除值的相關性，即分析血清CysC與個體腎臟功能的相關性。通過此次研究分析，可更深入了解妊娠對血清CysC水平的影響，從而對臨床應用血清CysC評價妊娠期女性的腎功能狀況提供科學依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 研究對象為2018年9月至2019年4月在本院進行常規產檢的晚孕期孕婦和正常體檢的女性(未孕組)。晚孕期孕婦分為單胎晚孕組103例，雙胎晚孕組89例，排除原發性肝腎疾病、高血壓、糖尿病、風濕病及腫瘤等病史的患者，確認單胎和雙胎妊娠是基于B超和分娩后新生兒的數量。未孕組99例，排除一般性疾病，其年齡分布與單、雙胎晚孕女性組間差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2儀器與試劑 AU5800型全自動生化分析儀購自美國貝克曼公司；CysC檢測試劑盒購自北京丹大生物公司；Scr和尿肌酐(Ucr)測定試劑盒購自北京利德曼公司。

1.3方法 嚴格按照采樣要求抽取以上研究對象的靜脈血3～5 mL于無添加劑的普通采血管中，待其自然凝血后，使用高速離心機以3 800 r/min的轉速離心10 min，在2 h內進行相應項目的檢測。并且收集上述研究對象24 h內的全部尿液，記錄尿液總量(mL)。使用全自動生化分析儀采用免疫比濁法測定血清CysC水平，采用肌氨酸氧化酶法測定Scr和Ucr水平。操作嚴格按照儀器操作規程進行。以內生肌酐清除值公式來計算未孕組、單胎晚孕組與雙胎晚孕組女性的內生肌酐清除值。內生肌酐清除值(mL/min)=Ucr濃度(μmol/L)/Scr濃度(μmol/L)×每分鐘尿量(mL/min)。

2 結 果

2.1未孕組、單胎晚孕組和雙胎晚孕組血清CysC、內生肌酐清除值、CysC/內生肌酐清除值結果比較 與未孕組相比，單胎晚孕組血清CysC水平與內生肌酐清除值均顯著升高。雙胎晚孕組的血清CysC水平較單胎晚孕組升高，差異有統計學意義(P<0.05)。雙胎晚孕組的內生肌酐清除值與未孕組相比，雖有輕微升高，但差異無統計學意義(P>0.05)。與單胎晚孕組相比，雙胎晚孕組的內生肌酐清除值水平較低，差異有統計學意義(P<0.01)。對于CysC/內生肌酐清除值，雙胎晚孕組與未孕組、單胎晚孕組相比，均明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。但單胎晚孕組與未孕組相比，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2未孕組、單胎晚孕組和雙胎晚孕組血清CysC的倒數與內生肌酐清除值的相關性分析 未孕組與單、雙胎晚孕組中，兩數據的Pearson相關系數分別為0.317(P<0.01)、0.226(P<0.05)、0.338(P<0.01)，均屬于弱相關。3組研究對象的數據還具有以下特征，在3組研究對象數據有所重疊的區域中，對于特定的內生肌酐清除值，晚孕期女性的血清CysC水平的倒數整體高于非妊娠期女性，單胎晚孕組女性的血清CysC水平的倒數整體高于雙胎晚孕期女性。即對于特定的內生肌酐清除值，雙胎晚孕組女性的血清CysC水平為3組中最高，而單胎晚孕組女性的血清CysC水平高于未孕組。見圖1。

表1 各組血清CysC、內生肌酐清除值、CysC/內生肌酐清除值水平比較

注：與未孕組相比，*P<0.01；與單胎晚孕組相比，#P<0.01。

圖1 未孕組、單胎晚孕組和雙胎晚孕組血清CysC的倒數與內生肌酐清除值的相關性分析

3 討 論

CysC是一種良好的反映腎小球濾過功能的內源性標志物，近年來它與腎功能的相關性越來越受到研究者的關注[6-8]。在糖尿病等腎功能損傷相關疾病中，CysC與內生肌酐清除率呈明顯相關，可作為反映腎功能早期損壞的指標之一[9-10]。

本研究比較了年齡分布相似的單、雙胎晚孕女性及未孕女性的血清CysC水平和內生肌酐清除值，旨在揭示妊娠狀態對CysC的影響及CysC和內生肌酐清除值的關聯性。本研究結果發現，相對于未孕女性，妊娠晚期的女性其血清CysC水平顯著升高。本研究中各組女性均不存在腎臟功能損傷，妊娠女性和非妊娠女性的蛋白濾過過程、大小、構造和電荷都存在生理差異。正常妊娠時，孕婦的腎臟解剖結構產生了改變，腎臟長度大約會增加1 cm[11]，且其腎小球屏障上所帶的負電荷數量減少，可能帶有更多的陽離子，使帶正電荷的CysC濾過率降低，從而導致妊娠期血清CysC水平升高。

血清CysC水平隨著胎兒的個數增多而進一步升高，此與文獻[12-13]報道相符。對于雙胎妊娠女性而言，隨著孕周的增加，胎兒在數量與體積上的生理變化對母體產生的腎臟負荷比單胎晚孕女性大得多[14]，從而出現血清CysC水平較單胎晚孕女性高的現象。CysC是機體內幾乎所有有核細胞均能產生的低相對分子質量蛋白質[15]，在胎盤、子宮等器官同樣可以生成，且雙胎妊娠女性個體內的胎盤、子宮等組織器官由于胎兒數量的增多而增大，提示處于單、雙胎晚期妊娠狀態的女性血清CysC水平的升高可能是由腎臟對CysC的濾過或者CysC自身的生成等因素導致，可以根據不同的妊娠狀態制訂相應的CysC參考值范圍[16-17]。

單、雙胎晚孕女性及未孕女性的血清CysC與內生肌酐清除值均具有相關性[18]，表明無論育齡期女性處于非妊娠狀態還是晚期妊娠狀態下，血清CysC與其個體的腎臟功能都具有相關性，可在一定程度上反映個體的腎臟功能。但在3個受試組中兩者相關性程度與王剛等[19]的研究稍有差異。由于獲取患者個體體表面積的難度較大，而Scr是一種會受到個體肌肉量等因素所影響的物質。在本研究中使用了未經體表面積校正的內生肌酐清除值作為GFR的評價指標，可能導致未能非常準確地反映個體的GFR，換言之，即未能足夠準確地反映出個體的腎臟功能。另外，研究需收集受試者的24 h尿液，此項檢測的進行未能做到精確監督患者的依從性，這亦會導致計算所得的內生肌酐清除值出現誤差。上述兩點可能導致本研究血清CysC與腎臟功能進行相關性分析時出現誤差。

綜上所述，血清CysC與個體內生肌酐清除值之間存在相關性，可用于臨床評價未孕及晚孕女性的腎臟功能。而晚孕女性血清CysC水平升高可能屬于生理性變化，并不是病理性升高。據此，臨床上利用血清CysC來評價晚孕女性的腎臟功能時，應考慮妊娠狀態對血清CysC水平的影響。因此，血清CysC水平升高時，不可草率地診斷為腎功能損傷，而應該結合實驗室其他檢查與臨床表現來綜合評價患者的腎臟功能。