止痛順氣膠囊對慢性萎縮性胃炎模型大鼠JAK/STAT信號通路的影響

孫玉霞　梁波　文黛薇　黃賢元

中圖分類號 R285 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）11-1309-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.11.05

摘 要 目的：研究止痛順氣膠囊對慢性萎縮性胃炎（CAG）模型大鼠酪氨酸激酶/信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子（JAK/STAT）信號通路的影響，為闡明其改善CAG的作用機制提供參考。方法：將60只SD大鼠隨機分為空白組、模型組、陽性對照組[維酶素，0.09? ? g/（kg·d）]和止痛順氣膠囊低、中、高劑量組[0.75、1.5、 3 g/（kg·d）]，每組10只。除空白組外，其余各組大鼠均采用N-甲基-N′-硝基-N-亞硝基胍自由飲用聯(lián)合饑飽失常的方法復制CAG模型。造模結(jié)束后，各給藥組大鼠灌胃相應藥物，空白組和模型組大鼠灌胃等體積水，連續(xù)給藥28 d。給藥結(jié)束后，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定大鼠血清中白細胞介素1β（IL-1β）、IL-6水平，采用蘇木精-伊紅染色法觀察各組大鼠的胃黏膜組織病理學變化，分別采用實時熒光定量-聚合酶鏈式反應法和Western blotting法檢測大鼠胃黏膜組織中JAK1、STAT3、細胞因子信號傳導抑制因子（SOCS-3）、c-Myc的mRNA及其蛋白表達水平。結(jié)果：與空白組比較，模型組大鼠胃黏膜可見排列稀疏不整齊的腺體，以及著色深染的細胞核;血清中IL-1β、IL-6水平以及胃黏膜組織中JAK1、STAT3、c-Myc mRNA及其蛋白表達水平顯著升高（P<0.05），胃黏膜組織中SOCS-3 mRNA及其蛋白表達水平顯著降低（P<0.05）。與模型組比較，各給藥組大鼠胃黏膜腺體排列較整齊，染色較深的核細胞數(shù)較少;止痛順氣膠囊低劑量組大鼠血清中IL-6水平和胃黏膜組織中c-Myc mRNA表達水平顯著降低（P<0.05），SOCS-3蛋白表達水平顯著升高（P<0.05）;止痛順氣膠囊中劑量組大鼠血清中IL- 1β、IL-6水平和胃黏膜組織中JAK1、STAT3、c-Myc mRNA表達水平以及胃黏膜組織中JAK1蛋白表達水平顯著降低（P<0.05），胃黏膜組織中SOCS-3 mRNA及其蛋白表達水平顯著升高（P<0.05）;陽性對照組和止痛順氣膠囊高劑量組大鼠上述指標水平均顯著改善（P<0.05）。與陽性對照組比較，止痛順氣膠囊高劑量組胃黏膜組織中STAT3 mRNA及其蛋白表達水平顯著降低（P<0.05）。 結(jié)論：止痛順氣膠囊對CAG模型大鼠具有一定的改善作用;其機制可能與下調(diào) JAK1、STAT3、c-Myc mRNA及其蛋白表達，上調(diào)SOCS-3 mRNA及其蛋白表達有關。

關鍵詞 止痛順氣膠囊;慢性萎縮性胃炎;胃黏膜;酪氨酸激酶/信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子信號通路;大鼠

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To study the effects of Zhitong shunqi capsule on JAK/STAT signaling pathway of chronic atrophic gastritis （CAG） model rats， and to provide reference for clarifying its mechanism of improving CAG. METHODS： Totally 60 SD rats were randomly divided into blank group， model group， positive control group [vitacoenzyme， 0.09 g/（kg·d）]， Zhitong shunqi capsule low-dose， medium-dose and high-dose groups [0.75， 1.5， 3 g/（kg·d）]， with 10 rats in each group. Except for blank group， other groups were given N-methyl-N′-nitro-N-nitrosoguanidine freely drinking combined with abnormal ingestion method to induce CAG model. After end of modeling， administration groups were given relevant medicine intragastrically， blank group and model group were given constant volume of water intragastrically， for consecutive 28 d. After end of medication， ELISA method was used to determine the serum levels of IL-1β and IL-6; the gastric mucosa tissue pathologic change was observed by HE staining; mRNA and protein expressions of JAK1， STAT3， SOCS-3 and c-Myc in gastric mucosa tissue were detected by real-time PCR and Western blotting assay. RESULTS： Compared with blank group， the sparse and irregular glands with deep staining cell nucleus could be seen in the gastric mucosa of rats in model group; serum levels of IL-1β and IL-6， mRNA and protein expressions of JAK1， STAT3 and c-Myc in gastric mucosa tissue were increased significantly （P<0.05）， while mRNA and protein expression of SOCS-3 in gastric mucosa tissue were decreased significantly （P<0.05）. Compared with model group， glandular arrangement of gastric mucosa was more orderly and the number of heavy stained cells was less in administration groups; serum level of IL-6 and mRNA expression of c-Myc in gastric mucosa of rats was decreased significantly in Zhitong shunqi capsule low-dose group （P<0.05）， while the protein expression of SOCS-3 was increased significantly （P<0.05）; serum levels of IL-1β and IL-6， mRNA expressions of JAK1， STAT3 and c-Myc in gastric mucosa tissue， protein expression of JAK1 were decreased significantly in Zhitong shunqi capsule medium-dose group （P<0.05）， while mRNA and protein expression of SOCS-3 was increased significantly in gastric mucosa tissue （P<0.05）; above indexes were improved significantly in positive control group and Zhitong shunqi capsule high-dose group （P<0.05）. Compared with positive control group， mRNA and protein expression of STAT3 in gastric mucosa tissue were decreased significantly in Zhitong shunqi capsule high-dose group （P<0.05）. CONCLUSIONS： Zhitong shunqi capsule can improve CAG model rat to certain extent， the mechanism of which may be associated with the down-regulation of mRNA and protein of JAK1， STAT3 and c-Myc， and up-regulation of mRNA and protein of SOCS-3.

KEYWORDS? ?Zhitong shunqi capsule; Chronic atrophic gastritis; Gastric mucosa; JAK/STAT signaling pathway; Rat

慢性萎縮性胃炎（Chronic atrophic gastritis，CAG）是以胃黏膜萎縮和腸上皮化生為特征的慢性胃炎[1]。CAG起病隱匿、病程較長，臨床表現(xiàn)為腹脹、腹痛、噯氣等消化不良癥狀[2-3]。部分患者的胃腺萎縮可以改善或逆轉(zhuǎn)，胃黏膜上皮的輕度異型增生可逆轉(zhuǎn)，但重度的胃黏膜上皮增生則易轉(zhuǎn)變?yōu)槲赴4]。現(xiàn)代醫(yī)學對CAG的治療常存在癥狀反復、部分患者不適癥狀難以有效改善等問題[5]。酪氨酸激酶/信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子（JAK/STAT）是消化系統(tǒng)炎癥疾病的重要通路之一，參與早期胃癌的發(fā)展進程[6]。因此，抑制JAK/STAT通路可能會降低CAG轉(zhuǎn)變?yōu)槲赴┑目赡苄浴?/p>

中醫(yī)藥治療CAG除了可以明顯改善患者臨床癥狀，還可一定程度上逆轉(zhuǎn)其發(fā)展和癌變，具有獨特的優(yōu)勢[7]。中醫(yī)理論和壯醫(yī)理論均認為脾胃是氣機升降樞紐，氣機不暢則脾胃失和，會引發(fā)消化系統(tǒng)疾病。壯醫(yī)民間驗方止痛順氣方在消化系統(tǒng)疾病治療的臨床實踐中取得了較好的療效[8]。止痛順氣膠囊是在止痛順氣方的基礎上，根據(jù)中醫(yī)藥理論和壯醫(yī)理論進行組方、研發(fā)而成的治療消化道疾病的民族藥制劑。其主要由藿香、佩蘭、陳皮、丁香、大腹皮、山藥、肉桂、甘草和黃柏等9味藥組成，具有溫中和胃、理氣止痛的功效，適用于邪滯中焦所致的惡心、嘔吐、胃痛、腹痛、胃脹等[9]，但是其作用機制不甚明確。因此，本研究通過考察止痛順氣膠囊對CAG模型大鼠JAK/STAT信號傳導通路的影響，探討該制劑改善CAG的作用機制。

1 材料

1.1 儀器

XSP-C204型光學顯微鏡（上海徠卡儀器有限公司）;JS-Power300型電泳儀（上海培清科技有限公司）;AX-Ⅱ型凝膠成像儀（美國Bio-Rad公司）;PIDRed 96型實時熒光定量-聚合酶鏈式反應（PCR）儀、3K15型低溫高速離心機、MK3型酶標儀（美國Thermo Fisher Scientific公司）;UVmini-1240型紫外分光光度計（日本Shimadzu公司）;TP-214型電子分析天平（美國Denver公司）。

1.2 藥品與試劑

止痛順氣膠囊（廣西梧州三鶴藥業(yè)有限公司，批號：20190211，規(guī)格：0.3 g）;N-甲基-N′-硝基-N-亞硝基胍（MNNG，日本東京化成工業(yè)株式會社，批號：TCI- M0536-5g，純度：>95%）;山羊抗鼠JAK1一抗（批號：sc-1806）、山羊抗鼠STAT3一抗（批號：sc-14031）、山羊抗鼠細胞因子信號傳導抑制因子（SOCS-3）一抗（批號：sc-1925）、山羊抗鼠c-Myc一抗（批號：sc-15042）、辣根過氧化物酶（HRP）標記的羊抗鼠免疫球蛋白G（IgG）二抗（批號：sc-3065）均購自美國Santa Cruz公司;山羊抗鼠甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）抗體（美國Thermo Fisher Scientific公司，批號：MA5-15824）;實時熒光定量- PCR試劑盒（批號：CSB-E08324r）、化學發(fā)光試劑盒（批號：CSB-E08453r）、十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺（SDS-PAGE）凝膠試劑盒（批號：CSB- E09971r）、二喹啉甲酸（BCA）蛋白定量試劑盒（批號：CSB-E09256r）均購自廣州晶欣生物科技有限公司;重組人白細胞介素1β（IL-1β）、IL-6酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）試劑盒（廣州英韋創(chuàng)津生物科技有限公司，批號：SDFGT1693、SDFGT1782）;蘇木精、伊紅染液（武漢谷歌生物科技有限公司）;其余試劑均為分析純，水為去離子水。

1.3 動物

SPF級健康成年SD大鼠60只，雄性，體質(zhì)量180～220 g，由廣州中醫(yī)藥大學實驗動物中心提供[動物使用許可證號：SYXK（粵）2018-00371]。大鼠均采用架式分籠喂養(yǎng)，每籠5只，飼養(yǎng)環(huán)境明暗周期為12 h/12 h、溫度為（20±1） ℃、濕度為45%～60%。實驗研究全過程嚴格遵循科技部《關于善待實驗動物的指導性意見》中對動物處理的有關規(guī)定。

2 方法

2.1 分組、造模與給藥

將60只大鼠隨機分為空白組、模型組、陽性對照組[維酶素，0.09 g/（kg·d）][7]和止痛順氣膠囊低、中、高劑量組[0.75、1.5、 3 g/（kg·d），分別為臨床等效劑量的1、2、4倍劑量]，每組10只。除空白組外，其余各組大鼠均按照文獻方法[10]進行造模：將MNNG制備成 1 g/L的水溶液（4 ℃避光保存），臨用時稀釋至100 ?g/mL，供造模大鼠自由飲用（為了避光和防止大鼠啃咬，需在裝置瓶表面添加一層錫紙和塑料罩），每24 h更換1次溶液，每次更換時均記錄飲用量。同時，制造大鼠饑飽失常狀態(tài)：飽食1 d，禁食1 d，交替進行。在以上條件下連續(xù)造模56 d。造模結(jié)束后，各給藥組大鼠灌胃相應藥液，空白組和模型組大鼠灌胃等體積水，連續(xù)給藥28 d。

2.2 大鼠血清中IL-1β、IL-6 水平檢測

末次給藥后2 h，以10%水合氯醛腹腔內(nèi)注射麻醉大鼠后，于腹主動脈取血。血樣在3 000 r/min條件下離心10 min，收集血清，按照ELISA試劑盒說明書操作，對血清中IL-1β、IL-6 的水平進行檢測。

2.3 大鼠胃黏膜組織病理學觀察

取血后迅速剖腹取出大鼠的全胃，沿胃大彎部剪開，暴露胃腔，用生理鹽水對胃腔進行清洗，然后沿胃小彎取出前后胃竇部胃黏膜處大小約5 mm×10 mm的組織。取其中一部分胃黏膜組織，用10%中性甲醛固定，進行常規(guī)脫水、包埋和切片（4 ?m）后，行蘇木精-伊紅（HE）染色，采用光學顯微鏡觀察大鼠胃黏膜組織病理學變化。

2.4 大鼠胃黏膜組織中JAK1、STAT3、SOCS-3、c-Myc? mRNA表達水平檢測

采用實時熒光定量-PCR法。取大鼠胃黏膜組織適量，剪碎、研磨、冰上裂解，使用Trizol法提取總RNA，用紫外分析儀驗證RNA濃度和純度。然后將mRNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA，以cDNA為模板進行PCR擴增。反應體系：SYBR熒光染料10? μL，上、下游引物各2 μL，cDNA模板4 μL，無核酸酶水2 μL。引物序列：GAPDH上游為5′-TTCATGGCCATCAGGATG-3′，下游為5′-TAGGCTAGCTTAAGCCTT- 3′，擴增片段長度為421 bp;JAK1上游為5′-CCATGCCTTACTTGATCA-3′，下游為5′- CCTACGTCGAGGTTTCAG-3′，擴增片段長度為162 bp;STAT3上游為5′-CTCGGACTAACGATACGT-3′，下游為5′-GATCACTTGCCATCAGTA-3′，擴增片段長度為251 bp;SOCS-3上游為5′-GCTACTGGCCTACCC- CTG-3′，下游為5′-TTCAGCTCATGGGCATCC-3′，擴增片段長度為252 bp;c-Myc上游為5′-GCCTCAATCGTCCCATCG-3′，下游為5′-CCGCTACCCAATCGAT- TC-3′，擴增片段長度為342 bp。擴增條件：94 ℃預變性5 min;94 ℃變性30 s，60 ℃退火30 s，72 ℃延伸30 s，共40個循環(huán)。以GAPDH作為內(nèi)參，采用2-ΔΔct法計算各目的基因的表達水平。

2.5 大鼠胃黏膜組織中JAK1、STAT3、SOCS-3、c-Myc蛋白表達水平檢測

采用Western blotting法。取大鼠胃黏膜組織適量，加入裂解液充分裂解后，在4 ℃下以12 000 r/min離心10 min，取上清液，采用BCA法進行蛋白定量。取30 μg蛋白，在100 V電壓下進行SDS-PAGE電泳，然后將蛋白轉(zhuǎn)移至聚偏二氟乙烯（PVDF）膜上;將膜在4 ℃條件下用5%脫脂奶粉封閉過夜，然后用PBST洗膜3次，每次10 min;加入JAK1、STAT3、SOCS-3、c-Myc和GAPDH一抗（1 ∶ 1 000），在4 ℃條件下孵育過夜，再次用TBST洗膜3次，每次10 min;加入二抗（1 ∶ 5 000），37 ℃下反應1 h，PBST洗膜3次，每次10 min;用化學發(fā)光試劑顯影，采用Biodoc-IT型凝膠成像系統(tǒng)分析各成像蛋白條帶的灰度值，以目標蛋白條帶與內(nèi)參GAPDH蛋白條帶的灰度值的比值表示目標蛋白的表達水平。

2.6 統(tǒng)計學方法

實驗數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析。首先對數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié)果

3.1 大鼠血清中IL-1β、IL-6水平測定結(jié)果

與空白組比較，模型組大鼠血清中IL-1β、IL-6水平顯著升高（P<0.05）;與模型組比較，陽性對照組和止痛順氣膠囊中、高劑量組大鼠血清中IL-1β水平和各給藥組大鼠血清中IL-6水平均顯著降低（P<0.05）;與陽性對照組比較，止痛順氣膠囊各劑量組大鼠血清中IL-1β、IL-6水平差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。各組大鼠血清中IL-1β、IL-6水平測定結(jié)果見表1。

3.2 大鼠胃黏膜組織的病理學觀察結(jié)果

空白組大鼠胃黏膜結(jié)構(gòu)正常，可見排列緊密整齊的腺體，組織柔軟呈淡粉色，有光澤。模型組大鼠胃黏膜萎縮，胃黏膜層變薄，可見排列稀疏不整齊的腺體，以及著色深染的細胞核。與模型組比較，陽性對照組和止痛順氣膠囊各劑量組大鼠的胃黏膜病理情況都有明顯的改善;其中，以陽性對照組和止痛順氣膠囊高劑量組改善較為明顯，胃黏膜組織中可見排列較整齊的黏膜腺體，染色較深的單個核細胞數(shù)量較少。各組大鼠胃黏膜組織的病理學顯微圖見圖1。

3.3 大鼠胃黏膜組織中JAK1、STAT3、SOCS-3、c-Myc? mRNA表達水平測定結(jié)果

與空白組比較，模型組大鼠胃黏膜組織中JAK1、STAT3、c-Myc mRNA表達水平均顯著升高（P<0.05），SOCS-3 mRNA表達水平顯著降低（P<0.05）。與模型組比較，陽性對照組和止痛順氣膠囊中、高劑量組大鼠胃黏膜組織中JAK1、STAT3 mRNA表達水平均顯著降低，SOCS-3 mRNA表達水平均顯著升高（P<0.05）;各給藥組大鼠胃黏膜組織中c-Myc mRNA表達水平均顯著降低（P<0.05）。與陽性對照組比較，止痛順氣膠囊高劑量組大鼠胃黏膜組織中STAT3 mRNA表達水平顯著降低（P<0.05）。各組大鼠胃黏膜組織中JAK1、STAT3、SOCS-3、c-Myc? mRNA表達水平測定結(jié)果見表2。

3.4 大鼠胃黏膜組織中JAK1、STAT3、SOCS-3、c-Myc 蛋白表達水平測定結(jié)果

與空白組比較，模型組大鼠胃黏膜組織中JAK1、STAT3、c-Myc蛋白表達水平均顯著升高（P<0.05），SOCS-3蛋白表達水平顯著降低（P<0.05）。與模型組比較，陽性對照組和止痛順氣膠囊高劑量組大鼠胃黏膜組織中JAK1、STAT3、c-Myc蛋白表達水平以及止痛順氣膠囊中劑量組大鼠胃黏膜組織中JAK1蛋白表達水平均顯著降低（P<0.05）;各給藥組大鼠胃黏膜組織中SOCS-3蛋白表達水平均顯著升高（P<0.05）。與陽性對照組比較，止痛順氣膠囊高劑量組大鼠胃黏膜組織中SOCS-3蛋白表達水平顯著降低（P<0.05）。各組大鼠胃黏膜組織中JAK1、STAT3、SOCS-3、c-Myc蛋白表達的電泳圖見圖2，蛋白表達水平測定結(jié)果見表3。

4 討論

維酶素片是一種保護胃黏膜的藥物，是臨床用于防治萎縮性胃炎癌前病變的常用藥，故本研究以其為陽性對照。臨床實踐中，當慢性胃炎的患者出現(xiàn)濕熱阻胃證時，多使用藿香、佩蘭、陳皮等芳香化濕類中藥進行治療。有研究表明，藿香、佩蘭、陳皮、丁香均能提高胃黏膜血流量，調(diào)節(jié)胃腸道運動，對胃黏膜有一定保護作用[11-13];山藥中的多糖能夠有效促進實驗性大鼠胃潰瘍的愈合，對胃黏膜有一定的保護作用[14];肉桂有效成分桂皮醛能夠改善大鼠一般狀況及胃黏膜損傷[15];而黃柏、甘草能調(diào)整胃腸運動，具有抗?jié)儭⒖咕⒖寡住⒄{(diào)節(jié)免疫功能[16]。以上研究提示，止痛順氣膠囊具有保護胃黏膜組織、抑制炎癥反應、調(diào)節(jié)機體免疫的功效。在本研究中，經(jīng)HE染色后發(fā)現(xiàn)，灌胃止痛順氣膠囊后的CAG模型大鼠胃黏膜病變減輕，CAG癥狀得到明顯改善。

IL-1β是由T細胞亞群Th1細胞分泌的一種促進炎癥反應的細胞因子[17]。在生理條件下，IL-1β具有調(diào)控多種胃上皮細胞的功能，是目前已知的最強的胃酸分泌抑制因子[18]。此外，IL-1β也能促進白細胞黏附分子表達和趨化中性粒細胞等炎性細胞在胃腸道病變部位的分泌聚集，與胃黏膜的炎癥程度呈正相關[19]。IL-6是一種具有多種功能的生物活性多肽物質(zhì)，在慢性炎癥反應的持續(xù)發(fā)展中具有關鍵作用，例如其可誘導中性粒細胞為主的炎性細胞在局部聚集，引起粒細胞呼吸爆發(fā)，生成活性氧，造成組織炎癥，與中性粒細胞分泌的細胞因子共同參與胃黏膜炎癥損傷過程[20]。本研究結(jié)果顯示，止痛順氣膠囊可以顯著降低CAG模型大鼠血清中IL-1β、IL-6 水平，表明該制劑可能通過調(diào)節(jié)IL-1β、IL-6 的表達，從而減少胃黏膜的炎癥損傷，發(fā)揮保護胃黏膜的作用。

JAK/STAT信號通路是已知的3條炎癥信號傳導通路之一，在消化系統(tǒng)炎癥中發(fā)揮著重要作用[21]。JAK屬于非受體型的酪氨酸蛋白激酶，可與其直接底物STAT偶聯(lián)并激活STAT，STAT被激活后可直接轉(zhuǎn)入細胞核內(nèi)并與DNA相結(jié)合，從而調(diào)節(jié)特定基因的表達[17]。c-Myc是一種癌基因，目前研究表明，c-Myc蛋白表達水平越高，預示胃癌的惡性程度越高、浸潤和轉(zhuǎn)移能力越強[22]。此外，慢性萎縮性胃炎常表現(xiàn)出STAT3的高表達，當外界因素刺激機體導致JAK過度激活，可引起STAT3過度活化，導致c-Myc為首的基因表達調(diào)節(jié)紊亂，相關蛋白表達增多，細胞的正常代謝機制失常，為癌細胞的產(chǎn)生發(fā)展創(chuàng)造了機會，甚至可能轉(zhuǎn)變?yōu)槲改c道腫瘤[23]。黏膜SOCS是STAT的靶基因，活化后的STAT可直接激活SOCS，激活后的SOCS 與磷酸化的JAK和細胞因子受體相結(jié)合，使其失去活性，從而抑制該信號通路，產(chǎn)生經(jīng)典的負反饋調(diào)節(jié)[17]。SOCS-3為SOCS家族中與JAK/STAT信號通路關系最為密切的一種。本研究結(jié)果顯示，止痛順氣膠囊可以顯著上調(diào)CAG模型大鼠胃黏膜組織中SOCS-3 mRNA及其蛋白的表達，顯著下調(diào)JAK1、STAT3、c-Myc? mRNA及其蛋白的表達，尤其以高劑量止痛順氣膠囊的作用最為明顯。根據(jù)本實驗結(jié)果及現(xiàn)有理論推測，止痛順氣膠囊可能通過提高SOCS-3表達，抑制JAK/STAT信號通路中JAKs的異常激活，減少信號通路底物STATs的活化，使細胞中c-Myc等基因表達和代謝過程趨于正常，從而保護胃黏膜組織，抑制胃腸道腫瘤發(fā)生。

綜上所述，止痛順氣膠囊對CAG模型大鼠具有一定的改善作用，其機制可能與下調(diào)胃黏膜組織中JAK、STAT、c-Myc mRNA及其蛋白表達，上調(diào)SOCS-3 mRNA及其蛋白表達有關，但其更多的作用機制有待進一步研究。

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（收稿日期：2020-01-15 修回日期：2020-04-13）

（編輯：林 靜）