心血管疾病合并心房顫動與慢性肺疾病合并心房顫動患者的臨床特征研究

劉湘，項麗，張嵐，佟光明

心房顫動是一種以快速、無序的心房電活動致心室律紊亂為特征的室上性心律失常。心房顫動在臨床上較為常見，其患病率隨年齡增長逐漸增加［1］。腦卒中是心房顫動的重要并發癥之一，危害較大。WOLF等［2］在研究中提到，非瓣膜病心房顫動患者每年發生腦卒中的風險為3%～5%，其中一半是缺血性腦卒中。心房顫動可以增加缺血性腦卒中的風險，是發生腦梗死的獨立危險因素［3-4］。近年來隨著新型口服抗凝藥物的興起、患病人群基數的龐大及合并癥多樣化，心房顫動患者預防腦卒中的抗凝治療變得復雜，逐漸傾向于涉及包括心血管內科在內的各類專科的協同管理［5］。盡管2016年中國心房顫動患者抗凝治療現狀注冊研究（CAFR）顯示2011—2014年中國非瓣膜性心房顫動高危患者抗凝治療比例逐年升高，但相對于歐洲，抗凝的治療率、達標率仍舊低下［6-7］，部分原因為疾病綜合管理的缺乏［8］。曾有研究報道，心房顫動合并的主要疾病為高血壓、冠心病［8-9］，然而在非心血管疾病中，慢性肺疾病合并心房顫動者并不少見。研究顯示，心房顫動合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）可能增加卒中發生率［10］、心血管死亡率、全因死亡率及復合終點事件［11］。但是目前國內心房顫動抗凝治療的現況調查中，對于合并不同疾病的心房顫動患者臨床特征及遠期腦梗死發生率的差異沒有明確報道，多數研究專注于心血管疾病合并心房顫動者的預后評估及專科治療，慢性肺疾病合并心房顫動患者抗凝現狀的研究仍舊缺乏［12］。基于此，本研究對比分析心血管疾病與慢性肺部疾病合并心房顫動患者的一般資料、超聲心動圖、血液學檢查結果及用藥情況的差異，了解不同疾病合并心房顫動患者發生腦梗死的危險因素，以期對特定患者實施早期預防和干預，減少腦梗死的發生，提高患者生活質量，改善遠期預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性連續選取2012年6月—2013年5月入住蘇州大學附屬第二醫院的持續性或永久性心房顫動患者為研究對象。持續性心房顫動為持續時間超過7 d的心房顫動，永久性心房顫動為醫生和患者共同決定放棄恢復或維持竇性心律的心房顫動類型［4］。根據住院期間合并主要疾病分為心血管疾病合并心房顫動組（心血管病組）和慢性肺疾病合并心房顫動組（肺病組）。心血管疾病包括冠心病［13］、心肌病（包括擴張型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病及缺血性心肌病），排除同時存在慢性肺部疾病者；肺部疾病包括：COPD［14］、支氣管擴張癥［15］、肺間質病變［16］，排除冠心病和心肌病。研究對象排除標準：感染性心內膜炎、心肌炎、心包炎、心臟起搏器置入術后；嚴重肝腎功能不全、出血性疾病、甲狀腺功能異常；在6個月內接受外科手術或有消化道大出血史。剔除標準：隨訪期間通過藥物或手術復律者；隨訪期間發生出血性腦卒中或非腦梗死死亡者；不配合隨訪者。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集入組患者的一般資料，包括年齡、性別、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、靜息心率。采集入院次日清晨血漿凝血酶原時間（PT）、D-二聚體、國際標準化比值（INR）、凝血酶Ⅲ、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）等血液檢查結果。按照2010年歐洲心臟病學會指南推薦對患者進行CHA2DS2-VASc評分〔C.充血性心力衰竭1分，H.高血壓1分，A2.年齡≥75歲2分，D.糖尿病1分，S2.腦卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）或體循環梗死病史2分，V.血管疾病1分，A.年齡65～74歲1分，Sc.女性1分，滿分共9分〕［17］。收集患者入院期間的超聲心動圖參數，包括左心房內徑（LAD）、左心室射血分數（LVEF）、左心室收縮末期內徑（LVDs）、左心室舒張末期內徑（LVDd）、右心房內徑（RAD）長徑和短徑、基底段右心室內徑（RVD）和肺動脈壓力。

1.2.2 隨訪 對入選患者進行為期5年的隨訪。通過長期電話詢問、門診隨訪或者查閱再入院記錄，了解患者在隨訪期間抗凝〔包括華法林和新型口服抗凝藥（NOAC）〕、抗血小板、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）等藥物使用情況。記錄隨訪期間腦梗死發生情況，通過電話隨訪、查閱再入院記錄并且有明確的影像學資料支持（CT或MRI）者才被確診為腦梗死。

1.3 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件對數據進行統計學處理。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位間距）〔M（QR）〕表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；腦梗死的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 心血管病組與肺病組臨床資料比較 最終入選287例持續性或永久性心房顫動患者，其中心血管病組162例，肺病組125例。肺病組患者年齡、男性比例、靜息心率、心力衰竭比例、RAD長徑、RAD短徑、基底段RVD、肺動脈壓力、PT、D-二聚體、INR、NT-proBNP、CHA2DS2-VASc評分、CHA2DS2-VASc評分≥4分的比例高于心血管病組，差異有統計學意義（P＜0.05）；肺病組凝血酶Ⅲ水平低于心血管病組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 心血管病組與肺病組腦梗死發生率和用藥情況比較 隨訪期間，心血管病組發生腦梗死16例（9.9%），肺病組發生腦梗死29例（23.2%），肺病組腦梗死發生率高于心血管病組，差異有統計學意義（χ2=9.477，P=0.002）。兩組阿司匹林、華法林/NOAC、β-受體阻滯劑使用比例比較，差異無統計學意義（P=0.208）；心血管病組使用氯吡格雷、ACEI/ARB類、胺碘酮藥物使用比例高于肺病組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

表1 心血管病組與肺病組臨床資料比較Table 1 Comparison of baseline clinical data between cardiovascular disease group and lung disease group

2.3 發生腦梗死與未發生腦梗死患者臨床資料比較入選的287例持續性或永久性心房顫動患者中，發生腦梗死45例（15.7%），未發生腦梗死242例（84.3%）。發生腦梗死患者年齡、靜息心率、心力衰竭比例、LAD、RAD長徑、RAD短徑、基底段RVD、肺動脈壓力、PT、D-二 聚 體、INR、NT-proBNP、CHA2DS2-VASc評分及CHA2DS2-VASc評分≥4分比例高于未發生腦梗死患者，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 腦梗死影響因素的多因素Logistic回歸分析 以是否發生腦梗死為因變量（賦值：否=0，是=1），以合并癥類型和單因素分析中有統計學意義的指標為自變量（賦值：合并心血管病=0，合并肺部疾病=1；CHA2DS2-VASc評分≥4分=0，CHA2DS2-VASc評分＜4分=1；未發生心力衰竭=0，發生心力衰竭=1；其他以實際值納入）進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示年齡、CHA2DS2-VASc評分、RAD短徑、肺動脈壓力是心房顫動患者發生腦梗死的影響因素（P＜0.05，見表4）。

3 討論

本研究發現，同期住院慢性肺疾病合并心房顫動患者與心血管疾病合并心房顫動患者相比，存在明顯不同的臨床特征，遠期腦梗死發生率也不同。肺病組患者RAD長徑、RAD短徑、基底段RVD、肺動脈壓力、CHA2DS2-VASc評分、CHA2DS2-VASc評分≥4分的比例高于心血管病組。多因素Logistic回歸分析結果顯示CHA2DS2-VASc評分是腦梗死的強力預測因子，RAD短徑和肺動脈壓力也是心房顫動患者發生腦梗死的獨立影響因素。

表2 心血管病組與肺病組用藥情況比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of drug use between cardiovascular disease group and lung disease group

表3 發生腦梗死和未發生腦梗死患者臨床資料比較Table 3 Comparison of clinical data between patients with or without cerebral infarction

表4 心房顫動患者發生腦梗死影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of risk factors of cerebral infarction in patients with atrial fibrillation

慢性肺疾病特別是COPD患者，由于長期缺氧導致心臟電生理發生改變，心肌電活動不穩定而發生各種心律失常，尤其是心房顫動［12］。低氧、高碳酸血癥、肺動脈高壓、氧化應激、炎癥及心房結構改變等機制參與心房顫動的發生與進展［18］。研究發現，COPD與心房顫動獨立相關，并相互作用［18］。COPD合并心房顫動會增加腦梗死、出血和心血管疾病復合終點事件的風險，與心房顫動患者全因死亡率獨立相關［11］，并且心房顫動合并COPD發生缺血性腦卒中的風險高于單純心房顫動患者［10，18］。本研究肺病組納入人群中包括COPD患者，研究結果提示慢性肺疾病合并心房顫動者存在較高的腦梗死風險，與既往研究結果相似［10-11，18］。

單因素結果顯示，年齡、靜息心率、心力衰竭比例、LAD、RAD、基底段RVD、肺動脈壓力及CHA2DS2-VASc評分是腦梗死的影響因素。而相比于心血管病組，肺病組年齡、心力衰竭比例、靜息心率、RAD長徑、RAD短徑、RVD基底段內徑、肺動脈壓力及CHA2DS2-VASc評分更高。肺病組年齡中位數＞75歲，且約半數患者存在心功能不全和NT-proBNP升高。也就是說，心房顫動合并COPD患者存在更多的腦梗死危險因素，與既往研究結果一致［11］。

2010年歐洲心臟病學會指南推薦使用CHA2DS2-VASc評分對心房顫動患者進行缺血性腦卒中危險分層，評分≥2分的男性或者≥3分的女性心房顫動患者血栓事件的年發生率較高［4］，且隨著評分升高，缺血性腦卒中風險增加［19］。肺病組CHA2DS2-VASc評分中位數較高，大多數患者CHA2DS2-VASc評分≥3分，且約一半患者CHA2DS2-VASc評分≥4分。肺病組患者心力衰竭比例較高，心力衰竭本身無論是否合并心房顫動，均會增加缺血性腦卒中的風險［20］；心房顫動導致心房收縮紊亂、內皮受損及血流紊亂又增加了血栓形成的風險［21］。據研究，心力衰竭同時存在心房顫動且CHA2DS2-VASc評分≥4分者，1年內發生缺血性腦卒中的風險≥4.3%［20］。提示慢性肺疾病相關心力衰竭與心房顫動慢性病管理及控制不容樂觀。

此外，住院COPD患者多因肺部感染致COPD急性加重入院。肺炎的發生與心房顫動相關，且肺炎可以誘發心房顫動［22］，加重心功能不全。在一項納入88 135例因肺炎住院患者的研究中，控制其他影響心房顫動預后的因素后，肺炎患者的死亡率和動脈梗塞事件不會因罹患心房顫動有所區別［23］，提示治療可控因素對心房顫動預后有顯著影響。本次研究中，肺病組應用胺碘酮、ACEI/ARB類藥物比例較心血管病組低，肺病組患者靜息心率偏快，提醒臨床醫生應重視慢性肺疾病合并心房顫動患者的治療，同時不應忽視患者的合并癥，積極控制炎癥、心力衰竭，降低心室率、延緩心室重構，以改善患者癥狀和長期預后。

本研究還發現，肺病組RAD、RVD及肺動脈壓力較心血管病組明顯升高，年齡、RAD和肺動脈壓力是腦梗死的影響因素。肺動脈壓力所導致的血流動力學改變、右心壓力增加、內徑擴張及右心室功能受損促進心房顫動的發生［24-25］。大多數情況下，心房顫動與左心房密切相關。左心房增大是非瓣膜病永久性心房顫動左心房血栓形成的獨立危險因素［26-27］，右心房與心房顫動病理機制的關系不甚明了［28］。有研究表明，心房顫動可能涉及包括氧化應激、炎癥、自主神經系統激活等機制的雙心房重塑［29］。SANFILIPPO等［30］曾對心房大小正常、心臟結構和功能無異常的心房顫動患者進行為期20.6個月的隨訪，發現心房顫動患者的心房容積和直徑明顯增大，并且左心房和右心房容積增加的相對范圍無差異。提示右心房增大與左心房相似，可能對心房顫動持續時間及腦梗死發生率有相應的預測價值。

最后，盡管達比加群酯、利伐沙班等許多NOAC已經興起且部分已經納入國家基本醫療保險報銷范疇，心血管病組和肺病組心房顫動患者的抗凝比例仍舊處于較低水平，INR均未達到抗凝指定要求［4］，不能有效預防腦梗死的發生。另外，此次研究發現，同期住院患者中，慢性肺疾病合并心房顫動人群合并較多的危險因素，長期腦梗死的發生率并不低于心血管病組。但是慢性肺疾病患者常就診于非心血管內科，更需醫務工作者提高對心房顫動及合并癥的警惕和管理意識。中國心房顫動患者抗凝治療的啟動和管理都需要進一步加強。醫務工作者應該加強重視心房顫動患者抗凝藥物治療，協同進行預防缺血性腦卒中的健康教育，減少心房顫動的并發癥，提高患者的生存質量，減輕醫療負擔。針對心房顫動患者，應及時評估抗凝指征，加強相應的治療方案，同時重視心力衰竭、肺炎等合并癥的治療。

本研究還存在不足之處：首先，研究是非隨機、單中心的臨床研究，樣本量有限；其次，研究未進行出血風險的評估。因此，未來需要更大樣本研究進一步評估慢性肺疾病合并心房顫動患者發生腦梗死的風險，并探尋RAD、肺動脈壓力對慢性肺疾病合并心房顫動患者發生腦梗死的預測價值，以期對慢性肺疾病合并心房顫動者進行心房顫動的規范化管理及遠期腦梗死的預防。

作者貢獻：劉湘、項麗負責文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，數據整理，統計學處理；劉湘、項麗、張嵐負責數據收集；劉湘負責結果的分析與解釋，論文撰寫；劉湘、項麗、佟光明負責論文的修訂；劉湘、佟光明負責英文的修訂；項麗、佟光明負責文章的質量控制及審校；佟光明對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。