2型糖尿病患者進展為早期糖尿病腎臟病的影響因素分析

李昌艷，劉娟，顧芳，唐明敏，胡晶晶，歐三桃

糖尿病腎臟病（DKD）為2型糖尿病患者較為嚴重的并發癥，是導致糖尿病患者死亡的重要原因，而目前尚無準確評估腎功能預后的指標。尿蛋白及腎小球濾過率（GFR）通常作為糖尿病患者腎功能進展的評價指標之一，但單獨應用通常較難評估腎功能預后，且有滯后效應，即當腎功能出現不可逆改變后，尿蛋白及GFR才會有改變［1］。因此如何早期預測DKD的發生及發展，針對其可能的病因盡早采取預防及干預措施，從而降低DKD發生率，已經成為當前糖尿病治療領域的熱門話題。有研究證實，室間隔（IVS）厚度為DKD進展的獨立危險因素［2］，本研究就IVS等DKD進展可能的相關危險因素做回歸性分析，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2008年成都市第五人民醫院收治的2型糖尿病患者的臨床資料，納入標準：2型糖尿病診斷及分型符合1999年世界衛生組織（WHO）診斷標準［2］；對本研究知情并簽署同意書；無其他腎臟病變及泌尿系統感染。排除標準：急慢性感染、腫瘤、中/重度心臟瓣膜病、心房顫動或其他嚴重心律失常、先天性心臟病、原發性心肌病等。

1.2 臨床資料 收集患者性別、年齡、糖尿病病程、體質指數（BMI）、血壓等基本人口學資料。清晨空腹抽取靜脈血4 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑為10 cm），分離血清分裝后放于-80 ℃冰箱保存備檢。采用Roche P800全自動生化分析儀（Roche 公司）檢測總膽固醇、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、血尿酸（SUA）、血紅蛋白水平；采用高壓液相法檢測糖化血紅蛋白（HbA1c，BIO-RAD 公司）水平，干化學法檢測空腹血糖。采用放射性核素99Tc-二乙基三胺五乙酸（DTPA）行單光子發射計算機斷層成像術（SPECT）來檢測GFR，檢查前半小時喝400 ml水，排空膀胱后從肘靜脈注射藥物，同時啟動SPECT顯像儀器，結束時測量注射點及空針放射性計數，由核醫學科經驗豐富的醫師進行雙腎圖像處理，計算兩側的腎臟GFR。晨尿排空，稱體質量，然后準確收集24 h尿液，考馬斯亮藍法測定24 h尿蛋白含量。由本院有經驗的心臟超聲醫師使用心臟多普勒超聲診斷儀（Philips iE33心臟多普勒超聲診斷儀，探頭頻率3.5 MHz）對入選患者行超聲心動圖檢查，直接測量IVS及左心室后壁（LVPW）厚度。

1.3 隨訪 建立隨訪記錄，可電話、門診及住院隨訪，平均1～3個月隨訪1次。隨訪截至2018-12-31，隨訪時間120個月，終點事件為24 h尿蛋白＞500 mg/d及GFR＜50 ml/min，178例患者具有完整隨訪資料。

1.4 分組標準 根據2007年K/DOQI糖尿病合并慢性腎臟病指南［3］，2型糖尿病患者出現大量尿蛋白，即同時滿足24 h尿蛋白＞500 mg/d及GFR＜50 ml/min兩項納入DKD組，其余納入非DKD組；IVS＜11 mm為IVS正常，IVS≥11 mm為IVS增厚；LVPW＜11 mm為LVPW正常，LVPW≥11 mm為LVPW增厚；將患者根據是否合并高血壓分為高血壓組及非高血壓組。

1.5 統計學方法 采用IBM SPSS 22.0軟件進行統計學分析。計量資料符合正態分布以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson直線相關分析；生存分析采用Kaplan-Meier生存分析，比較采用Log-rank檢驗；DKD影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；繪制受試者工作特征（ROC）曲線檢驗IVS及LVPW預測2型糖尿病患者進展為DKD的價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 178例2型糖尿病患者最終進展為DKD 48例（26.9%）。DKD組與非DKD組患者性別、年齡、BMI、總膽固醇、LDL、BUN、Scr、SUA、血紅蛋白及HbA1c比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；與非DKD組患者比較，DKD組患者糖尿病病程較長，收縮壓、空腹血糖升高，LVPW厚度、IVS厚度增加，HDL降低，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 多因素Logistic回歸分析 以是否發生DKD為因變量（賦值：有=1，無=0），以單因素分析差異有統計學意義的變量糖尿病病程、收縮壓、空腹血糖、HDL、IVS厚度、LVPW厚度（均為連續變量）為自變量，代入多因素Logistic回歸模型，結果提示，IVS厚度、LVPW厚度是2型糖尿病進展為DKD的獨立影響因素（P＜0.05，見表2）。

表1 DKD組與非DKD組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between DKD and non-DKD groups

2.3 生存分析 178例2型糖尿病患者根據是否合并高血壓分為高血壓組47例和非高血壓組131例，其中高血壓組患者中IVS正常者1、2、5年DKD累積發病率分別為0、0、6.7%；IVS增厚者1、2、5年DKD累積發病率分別為0、4.7%、60.3%；LVPW正常者1、2、5年DKD累積發病率分別為0、0、5.8%；LVPW增厚者1、2、5年DKD累積發病率分別為0、2.9%、62.8%；非高血壓組患者中IVS正常者1、2、5年DKD累積發病率分別為0、0、1.3%；IVS增厚者1、2、5年DKD累積發病率分別為0、3.1%、50.7%；LVPW正常者1、2、5年DKD累積發病率分別為0、0、3.6%；LVPW增厚者1、2、5年DKD累積發病率分別為0、4.7%、61.6%。Logrank檢驗結果顯示，高血壓組IVS增厚者、LVPW增厚者DKD發生率分別高于IVS正常者、LVPW正常者，差異均有統計學意義（χ2=5.941、7.912，P＜0.05，見圖1）；非高血壓組IVS增厚者、LVPW增厚者DKD發生率分別高于IVS正常者、LVPW正常者，差異均有統計學意義（χ2=7.786、4.452，P＜0.05，見圖2）。

2.4 IVS、LVPW厚度與24 h尿蛋白及GFR的相關性分析 相關性分析結果顯示，IVS、LVPW厚度與24 h尿蛋白呈正相關（r=0.385、0.359，P＜0.001），與GFR呈負相關（r=-0.154、-0.138，P＜0.001，見圖 3～4）。

表2 2型糖尿病進展為DKD影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of factors associated with the development of DKD in type 2 diabetes

2.5 IVS、LVPW厚度預測2型糖尿病患者進展為DKD的ROC曲線 IVS增厚預測2型糖尿病患者進展為DKD的ROC曲線下面積為0.824，其臨界值為12.5 mm，其靈敏度為70.00%，特異度為73.64%；而LVPW厚度預測2型糖尿病患者進展為DKD的ROC曲線下面積為0.721，其臨界值為11.5 mm，其靈敏度為60.91%，特異度為67.27%（見圖5）。

3 討論

糖尿病可引起全身多處器官及臟器損害，由于長期代謝紊亂及腎素血管緊張素系統（RAS）激活，使腎組織發生微血管病變。DKD較為常見，且致死率高。糖尿病腎損傷早期僅表現為腎體積增加和GFR增加，病變具有可逆性［4］。因此早期發現病情，并進行有效干預，可有效控制DKD進展。研究證實，多數DKD患者通常伴有高血壓、高血脂、肥胖以及血糖控制不佳等情況［5］。而高血壓同時也是心臟重構的危險因素［6］。因此本研究分析IVS、LVPW厚度與DKD的關系，為預測DKD進展提供參考依據。

圖1 高血壓組患者IVS及LVPW對DKD發生率影響的生存曲線Figure 1 Survival curve of the effect of IVST and LVWT on the incidence of DKD in type 2 diabetic patients with hypertension

圖2 非高血壓組患者IVS及LVPW對DKD發生率影響的生存曲線Figure 2 Survival curve of the effect of IVST and LVWT on the incidence of DKD in type 2 diabetic patients without hypertension

圖3 IVS厚度與24 h尿蛋白及GFR相關性分析Figure 3 Correlation analysis of IVST with 24-hour urinary albumin excretion and eGFR

圖4 LVPW厚度與24 h尿蛋白及GFR相關性分析Figure 4 Correlation analysis of LVWT with 24-hour urinary albumin excretion and eGFR

圖5 IVS、LVPW厚度預測2型糖尿病患者進展為DKD的ROC曲線Figure 5 ROC curves of IVST and LVWT in predicting the development of DKD in type 2 diabetes

研究顯示DKD患者心血管損傷患病率高于非DKD患者［7］，DKD患者左心房內徑、IVS厚度、左心室舒張末內徑、LVPW厚度、左心室質量指數（LVMI）均高于非DKD患者［8］。目前已有文獻證實，IVS增厚是預測DKD進展的獨立危險因素，因此IVS厚度可作為預測DKD進展的重要標志。而針對糖尿病患者LVPW厚度及其與DKD進展之間關系的研究還較少。本研究結果顯示，DKD患者IVS、LVPW厚度均高于非DKD組患者，說明糖尿病患者存在IVS、LVPW增厚，且DKD患者明顯高于非DKD患者。DKD患者收縮壓高于非DKD患者，IVS增厚是高血壓患者最常見的靶器官損害，是心腦血管疾病的獨立危險因素［8］。研究表明，合并高血壓的2型糖尿病患者其IVS較單純2型糖尿病患者增厚，2型糖尿病患者早期心臟結構改變不明顯，早期左心房擴大發生率遠低于高血壓患者［9］；隨著病情進展患者逐漸出現左心房、左心室擴大，這種變化大多呈離心性發展，并且不易被血管緊張素轉換酶抑制劑逆轉［10］。以上研究表明對于2型糖尿病患者，合并高血壓仍然是導致IVS增厚的重要原因，隨著糖尿病病程的進展，心臟重構逐步加重。

另外，有研究發現，DKD患者的糖尿病病程及空腹血糖水平均高于非DKD患者，而HDL水平則明顯低于非DKD患者［11］，本研究結果與之一致。既往研究表明，長期高血糖可使心肌纖維和其他結構蛋白的交聯增加，進一步降低心室的順應性，導致血管內皮損害，在心肌血管表現為基底膜增厚，毛細血管數量減少，心肌缺血缺氧的易損性增加，還可使心臟局部腎素-血管緊張素系統激活，從而刺激心肌細胞生長，導致心臟IVS和后壁增厚，左心室肥厚［12］。HDL對于預防心臟重構具有保護性作用，其影響DKD進展的機制目前尚不明確。國內有學者認為，血管內皮細胞受損造成血管硬化和阻力增高，而IVS增厚患者血管內皮功能損害程度更嚴重［13］，因此IVS及LVPW厚度在很大程度上可以反映血管內皮細胞損傷嚴重程度。腎臟作為重要靶器官，血管內皮細胞缺氧將導致RAS激活及內因子合成，進一步加重缺血及纖維化，最終導致不可逆腎損傷［14］。以往研究IVS、LVPW厚度對于DKD影響的生存曲線分析顯示，IVS、LVPW厚度超過11 mm的患者進展為DKD的概率明顯增加［4］。因此本研究以IVS、LVPW厚度≥11 mm為IVS、LVPW增厚，結果顯示，IVS增厚者、LVPW增厚者DKD發生率分別高于IVS正常者、LVPW正常者。同時本研究采用ROC曲線分析IVS、LVPW厚度預測2型糖尿病患者進展為DKD的價值，發現IVS增厚預測2型糖尿病患者進展為DKD的臨界值為12.5 mm；而LVPW增厚預測2型糖尿病患者進展為DKD的臨界值為11.5 mm。

2型糖尿病患者，心臟重構和心功能下降與心肌細胞能量代謝障礙緊密關聯，其中負責將脂肪酸轉運至心肌細胞內的脂肪酸轉位酶在心臟代謝異常中起重要作用［15］。由于2型糖尿病患者存在葡萄糖利用障礙，引起細胞內脂肪酸轉位酶遷移到細胞膜，使細胞外脂肪酸大量轉運至細胞內，引起細胞內脂肪酸增多，且遠超過細胞可利用的范圍，最終導致過多的脂質在心肌細胞內沉積，最終產生不可逆的心臟重構。而心肌細胞的能量供應主要來源于脂肪酸β氧化，因此2型糖尿病患者早期出現的能量代謝異常，對心肌細胞影響較明顯［16］。

結合既往研究［17］與本研究結果，IVS及LVPW厚度與GFR呈負相關，與24 h尿蛋白呈正相關。GFR是評估腎功能狀態的指標，而腎功能不全時多種因素參與心臟重構。但很少研究關注IVS及LVPW增厚是否影響GFR的變化。本研究發現，IVS及LVPW增厚是DKD發生的危險因素，且IVS增厚較LVPW增厚在反映2型糖尿病進展為DKD靈敏度及特異度更好。IVS及LVPW厚度影響DKD的機制并不明確，有報道表明內皮損傷與IVS密切相關［18］，對于腎臟毛細血管而言，內皮細胞損傷導致腎小球毛細血管網受損，損害腎小球濾過功能，產生蛋白尿［19］。因此，本研究推測，IVS及LVPW增厚可以預測腎臟血管的損傷，進而導致尿蛋白和腎功能異常。同時，在腎臟缺血缺氧的情況下，RAS系統激活，內皮源性因子合成和氧化應激增加，進一步加重缺血和纖維化改變，出現蛋白尿，隨著受損腎單位數量的增加，逐步出現腎功能障礙；其次，作為IVS及LVPW增厚的重要因素，高血壓不僅影響IVS及LVPW厚度，也是2型糖尿病患者微血管病變進展的重要危險因素。腎小球毛細血管血流阻力增高引起腎小球內壓升高，刺激內皮細胞、系膜細胞分泌多種細胞因子和生長因子，造成系膜細胞肥大，產生細胞外基質，最終導致腎小球硬化，促進腎功能的惡化［19］。因此，IVS及LVPW厚度可作為2型糖尿病患者腎血管損傷程度的預測指標，此時若能及時消除危險因素，或將能延緩DKD進展。

綜上所述，糖尿病病程長，收縮壓、空腹血糖水平升高、HDL水平降低、IVS及LVPW增厚均為2型糖尿病進展為DKD的危險因素，其中IVS及LVPW增厚為進展為DKD的獨立危險因素，IVS厚度對于預測DKD較LVPW厚度更為敏感，且特異度更高。因此，心臟彩超發現2型糖尿病患者IVS厚度超過12.5 mm，均應該考慮DKD進展可能，必須嚴格控制血糖、血脂及血壓在合理范圍內，并進行長期監測。然而，由于本研究為橫斷面觀察性研究，存在一定的局限性，樣本量也相對有限，還需要進一步的大樣本縱向隨訪研究來探討DKD與非DKD患者心血管損傷差異及預后的關系。

作者貢獻：李昌艷、歐三桃進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，撰寫論文，論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理；劉娟、唐明敏進行數據收集、整理；顧芳、胡晶晶進行統計學處理，結果的分析與解釋。

本文無利益沖突。