重癥新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者基礎疾病患病率的Meta分析

李紅園，朱潔云，鐘枝梅，吉攀，李柏成，龐杰龍，張劍鋒

新型冠狀病毒肺炎(2019 coronavirus disease,COVID-19)已在全球暴發流行。截至歐洲中部時間4月18日10時，COVID-19疫情已波及211個國家和地區，全球累計確診病例超過200萬例，累計死亡接近14萬例。西班牙、意大利、德國、英國和法國的累計確診病例均超過10萬，美國甚至高達60多萬，全球每日新增確診病例數和死亡人數仍呈快速上升的趨勢[1]，世界范圍內的防控形勢非常嚴峻，救治難度也非常大。

近期的一項納入1 590例COVID-19患者的多中心研究結果表明，25.1%的COVID-19患者合并有基礎疾病；與沒有基礎病的患者相比，合并有1種基礎病或2種及以上基礎病的患者發生終點事件的風險分別增加0.79倍和1.59倍；其中合并有慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、惡性腫瘤的患者發生終點事件的風險比甚至高達2.68和3.50[2]。Wang 等[3]的研究納入138例COVID-19患者，結果顯示入住重癥監護室的患者合并有基礎疾病的概率高達72.2%。近期的一項Meta分析納入1 558例COVID-19患者，結果也顯示，合并有COPD、高血壓和糖尿病等基礎病是COVID-19患者的獨立危險因素[4]。上述研究結果說明合并有基礎疾病是COVID-19患者的易感因素，也可能是患者病情加重和死亡的危險因素。循證研究方面，雖然近期已有多篇關于COVID-19患者合并癥的文獻發表[4-6]，目前尚無重癥COVID-19患者基礎病患病率的循證醫學研究論文。因此，本研究通過搜集國內外已公開發表的與重癥COVID-19基礎病相關的文獻，采用Meta分析的方法來綜合分析重癥COVID-19患者基礎疾病的患病率，為進一步指導臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 (1)研究類型：病例對照研究、隊列研究、病例分析。(2)研究對象:確診為COVID-19的重癥患者。危重型、入住重癥監護病房、需要機械通氣治療、死亡的COVID-19患者也納入，本研究中將上述類型的患者統稱為重癥患者。(3)觀察指標:COVID-19患者的各種合并癥及其患病率。(4)排除標準: ① 同一項研究重復發表的文獻；② 短篇病例報道及樣本量<20例的研究；③ 分析數據不全或缺失，聯系作者也無法獲得數據的文獻。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、EMbase、中國知網(CNKI)、維普網(VIP)數據庫和萬方數據知識服務平臺，搜集報道重型、危重型及死亡COVID-19患者基礎疾病相關的文獻，檢索時限均為2019年12月—2020年4月13日。同時采用網上數據庫檢索和手工檢索，并追溯納入文獻的參考文獻。文獻檢索不受語言限制，只包括網上發表的文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式，并根據不同數據庫特點進行調整。中文檢索詞包括：新型冠狀病毒、嚴重、危重、重癥、死亡；英文檢索詞包括：Coronavirus、2019-nCoV、COVID-19、SARS-CoV-2、Severe、Critical、Critically ill、ICU care、Death等。

1.3 文獻篩選與數據提取 由2名研究員獨立進行檢索并篩選文獻、收集數據、處理數據并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三名研究員協商解決。資料提取內容包括：(1)基本信息，包括第一作者、發表時間、研究對象所在地區、樣本量、性別、年齡等；(2)合并基礎疾病的種類及其患病率；(3)偏倚風險評價的相關要素。

1.4 納入研究的偏倚風險評價 本次納入研究為病例系列研究，采用英國國立臨床優化研究所(National institute for clinical excellence,NICE)的推薦意見進行質量評價[7]。評價內容有8個條目，每個條目為1分，滿分 8 分，總分≥4 分為高質量研究。由 2 名研究員獨立進行質量評價，并交叉核對結果。

1.5 統計學方法 采用Stata12.0軟件進行Meta分析。首先對原始率(Rate,r)進行雙反正弦轉換使其符合正態分布，然后對轉換率(Transform rate,tr)進行Meta分析。最后通過公式R=[sin(tr/2)]2對結果進行轉換得出最后的率(R)及其95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1)，同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則采用敏感性分析探索異質性來源，在排除明顯臨床異質性后采用隨機效應模型進行Meta分析。根據漏斗圖，結合Egger’s和Begg’s檢驗判斷是否存在發表偏倚，Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。

2 結 果

2.1 文獻篩選結果及質量評價 初檢共獲得相關文獻 3 272 篇，經逐層篩選后，最終納入 40項回顧性研究[8-47]，包括 4 261 例重癥COVID-19 患者。納入研究均為高質量研究，發表時間均為2020年。納入研究的基本特征及質量評價，見表1。

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 各種基礎疾病及其患病率：重癥COVID-19患者最常見的基礎疾病是高血壓[37.3%，95%CI(33.7%～41.1%)](圖1)，其余依次為糖尿病[19.3%，95%CI(16.7%～21.9%)]、心血管疾病[15.4%，95%CI(12.9%～18.1%)]、腦血管疾病[10.8%，95%CI(7.6%～14.5%)]、COPD [9.5%，95%CI(7.1%～12.2%)]、慢性腎病[5.5%，95%CI(3.7%～7.5%)]、惡性腫瘤[5.0%，95%CI(4.2%～5.7%)]及慢性肝病[4.5%，95%CI(3.0%～6.4%)]，見表1。

表1 納入研究的基本特征

注：a.均為回顧性研究。b.平均值±標準差或范圍值或中位數和四分位間距。c.① 高血壓；② 糖尿病；③ 心血管疾病；④ 腦血管疾病；⑤ COPD；⑥ 慢性腎病；⑦ 惡性腫瘤；⑧ 慢性肝病

2.3.2 敏感性分析 對除惡性腫瘤外的其余7個研究指標進行敏感性分析，依次剔除每項研究后重新合并統計量，結果均未發生方向性改變，提示結果較穩定。

2.4 發表偏倚分析 針對重癥COVID-19患者高血壓的患病率指標繪制漏斗圖，結果顯示，各研究點左右分布對稱性較好，Egger’s和Begg’s檢驗的P值依次為0.307和0.573，提示無發表偏倚，見圖2。

圖1 重癥COVID-19患者高血壓患病率的Meta分析

表2重癥COVID-19患者基礎疾病及其患病率Meta結果匯總

結局指標納入研究論文數樣本量(例)異質性P值I2值效應模型Meta分析結果R(95%CI)P值高血壓374 164<0.00179.2%隨機0.373(0.337,0.411)<0.001糖尿病384 121<0.00169.3%隨機0.193(0.167,0.219)<0.001心血管疾病313 857<0.00172.6%隨機0.154(0.129,0.181)<0.001腦血管疾病231 461<0.00177.4%隨機0.108(0.076,0.145)<0.001慢性阻塞性肺病293 602<0.00180.4%隨機0.095(0.071,0.122)<0.001慢性腎病203 009<0.00170.6%隨機0.055(0.037,0.075)<0.001惡性腫瘤193 0550.4302.1%固定0.050(0.042,0.057)<0.001慢性肝病172 844<0.00165.1%隨機0.045(0.030,0.064)<0.001

3 討 論

Emami等[5]的研究納入76 993例住院的COVID-19患者，結果顯示高血壓、心血管疾病和糖尿病的患病率分別為16.37%、12.11%和7.87%，但是該研究的研究對象為輕型、普通型COVID-19患者，未限定為重癥患者。本次Meta分析納入4 261例重癥COVID-19患者，結果顯示重癥COVID-19患者最常見的基礎疾病也是高血壓(37.3%)、糖尿病(19.3%)和心血管疾病(15.4%)，但是重癥患者常見基礎疾病患病率明顯高于輕型、普通型患者。Guan 等[11]的研究納入全國30個省市522所醫院的1 099例COVID-19患者，結果顯示重癥患者的平均年齡比輕癥患者大7歲，合并的基礎疾病也更多。從上述結果可以看出，重癥患者的基礎病患病率更高，基礎疾病可能是COVID-19患者的易感因素，也可能是病情加重的危險因素。

圖2 重癥COVID-19患者高血壓患病率Meta分析的漏斗圖

分析可能的原因，大多數糖尿病等慢性疾病與感染性疾病有共同的特征，如較高的炎性反應狀態、免疫功能減弱等[6]。Dooley等[48]的研究也指出，糖尿病患者血糖代謝紊亂可使巨噬細胞和淋巴細胞功能受損，導致免疫功能低下，從而使機體更容易發生感染等并發癥。此外，COVID-19的病原體SARS-CoV-2 主要通過血管緊張素轉換酶 2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)與靶細胞結合，而心血管疾病患者經常使用ACEI類藥物治療，長期使用ACEI可使體內的ACE2受體表達上調[49]；降糖藥物中的噻唑烷二酮同樣會引起 ACE2 表達上調，而ACE2 表達上調會促進機體對SARS-CoV-2的易感性，增加患者發生嚴重和致命性 SARS-CoV-2感染的風險[50]。然而，近期的一項多中心研究納入1 128例合并有高血壓的COVID-19患者，結果顯示，使用ACEI/ARB治療不僅沒有增加死亡風險，反而使患者的全因死亡率降低58%(HR=0.42,95%CI0.19～0.92)[51]。但是該研究為回顧性研究，且隨訪時間較短，COVID-19患者應用ACEI治療的利弊仍需更大樣本量的前瞻性研究予以證實。

本研究結果也顯示重癥COVID-19患者中COPD的患病率為9.5%，高于全國COPD的患病率(8.6%)[52]。中華醫學會呼吸病學分會的專家共識也指出，COPD患者感染COVID-19的風險增加，感染后病情加重和死亡的風險也加大[53]。Guan等[2]的研究結果表明，合并COPD和惡性腫瘤使COVID-19患者發生終點事件(入住重癥監護室、機械通氣或死亡等)的風險分別增加1.68倍和2.5倍。Liang等[54]的研究納入1 590例COVID-19患者，結果顯示惡性腫瘤的患病率為1%，但本研究顯示重癥COVID-19患者惡性腫瘤的患病率高達5.0%。上述結果說明COPD和惡性腫瘤是COVID-19患者的易感因素，也是死亡風險增加的危險因素。可能的原因為COPD和惡性腫瘤好發于老年人群，因老年人器官功能衰退、免疫功能減弱等，惡性腫瘤患者使用免疫抑制劑治療等，均可能導致感染風險增加。因此，在COVID-19的防控和救治中應重點關注合并有基礎疾病的易感人群，同時也是死亡的高風險人群。

本次Meta分析納入研究較多，樣本量也較大，納入研究均為高質量研究。采用逐一剔除各個研究的方法進行敏感性分析，結果均未發生明顯改變，說明本次研究結果較穩定，代表性高。但本研究也存在一些局限性：(1)納入研究多為單中心研究，可能存在入院偏移、選擇偏移。(2)納入的各個研究樣本量較小，檢驗效能可能不足。(3)多數研究未明確患者的納入標準與排除標準，患者的病程不一致等，可能導致臨床異質性。(4)納入研究均為回顧性研究，無法控制混雜因素的影響。(5)Meta分析結果的異質性較大，影響Meta分析的準確性。

綜上，當前證據表明，高血壓、糖尿病和心腦血管疾病是重癥COVID-19患者最常見的基礎疾病；部分患者合并有COPD、惡性腫瘤、慢性肝病和慢性腎病。受納入研究質量的影響，上述結論尚需更多高質量的研究予以證實。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

李紅園、朱潔云：論文的構思、數據分析、論文撰寫；鐘枝梅、吉攀、李柏成：文獻查找、篩選、提取數據并分析數據；龐杰龍：論文的修改；張劍鋒：總體質量控制