不同濃度配比的他扎羅汀倍他米松乳膏治療尋常型銀屑病的療效觀察

陳浩 楊海珍 顧軍 溫海 李明 劉曉明 郝飛 婁冬華 孫建方

1中國醫學科學院 北京協和醫學院 皮膚病醫院，南京210042；2北京大學第一醫院皮膚科100034；3第二軍醫大學長海醫院皮膚科，上海200072；4第二軍醫大學長征醫院皮膚科200003；5復旦大學附屬中山醫院皮膚科，上海200032；6大連醫科大學附屬第一醫院皮膚科，大連 116011；7 陸軍軍醫大學第一附屬醫院皮膚科，重慶400038；8南京醫科大學生物統計學系211166

劉曉明現在香港大學深圳醫院皮膚科518053；郝飛現在重慶醫科大學附屬第三醫院皮膚科401120

他扎羅汀為第三代維A酸類藥物，二丙酸倍他米松為中強效糖皮質激素，二者均為國內外指南中推薦治療輕中度銀屑病的一線外用藥物［1-3］。臨床研究［4-6］表明，他扎羅汀聯合中強效糖皮質激素治療銀屑病具有療效好、起效迅速、復發率低、不良反應發生率較單藥低的特點。因此，他扎羅汀和二丙酸倍他米松復方制劑治療銀屑病具有優勢。本研究旨在探索不同濃度配比他扎羅汀/倍他米松乳膏外用對尋常型銀屑病的療效和安全性，篩選人體使用的最佳配比濃度。

對象與方法

一、病例選擇

2008 年12 月至2009 年4 月，在中國醫學科學院皮膚病醫院、北京大學第一醫院、上海長海醫院、上海長征醫院、復旦大學附屬中山醫院、大連醫科大學附屬第一醫院、陸軍軍醫大學第一附屬醫院納入尋常型銀屑病患者。

入選標準：臨床確診的尋常型（慢性斑塊型）銀屑病患者；皮損占體表面積小于20%；年齡18 ～65 歲，男女不限；自愿簽署知情同意書。

排除標準：16 周內服用維A 酸類藥物者，6 周內服用抗腫瘤藥物者，4周內接受光療或銀屑病外用治療藥物者；對維A酸類藥物及研究藥物中的任何一種組分過敏者；有明顯的內分泌疾病、精神病、血液病、肝腎疾病、心腦血管疾病及免疫功能低下等系統疾病者；孕期、哺乳期及3 個月內準備受孕的婦女；其他嚴重類型的銀屑病患者；需要合并使用系統治療藥物的銀屑病患者；合并的疾病需要應用其他治療，影響本研究觀察者；參加本研究前3 個月內曾參加過其他臨床研究者；受試者依從性差、不適合外用藥物或試驗藥物治療等研究者認為不適宜入選參加本研究者。

二、試驗藥物與研究方法

1.試驗藥物：他扎羅汀/二丙酸倍他米松（按倍他米松計）乳膏濃度配比分別為0.025%/0.025%、0.05%/0.025% 、0.025%/0.05% 和0.05%/0.05% ，15 g/支；批號分別為20081103、20081104、20081106、20081105。乳膏基質作為對照，15 g/支，批號為20081101。試驗藥物和對照藥物均由重慶華邦制藥有限公司提供。

2.研究方法和過程：本研究為多中心、隨機、雙盲、多個濃度配比對照臨床研究，中國醫學科學院皮膚病醫院皮膚科（40 例）、北京大學第一醫院皮膚科（20例）、長海醫院皮膚科（20例）、上海長征醫院皮膚科（30 例）、復旦大學附屬中山醫院皮膚科（20 例）、大連醫科大學附屬第一醫院皮膚科（30 例）及陸軍軍醫大學第一附屬醫院皮膚科（20 例）7個研究中心共納入180例尋常型銀屑病患者。本研究通過中國醫學科學院皮膚病醫院倫理委員會批準（批件號：2008臨審第47號），并經國家藥品監督管理局批準進行臨床研究（批件號：2007L04104）。所有受試者均簽署知情同意書。

試驗開始之前，所有藥物按照隨機、盲法要求進行分裝，每個編號對應某一濃度配比的試驗藥物或空白乳膏基質，試驗藥和對照藥的規格、包裝完全一致。為保證各組受試者分配的平衡性，本研究采用按中心分層分段進行隨機。用于藥品隨機編盲的隨機數字表由南京醫科大學生物統計學系提供，利用SAS 統計軟件產生，隨機方法及分組情況均對研究者和受試者保密。受試者按1∶1∶1∶1∶1比例隨機分入他扎羅汀倍他米松乳膏試驗1 組（0.025%/0.025%）、2 組（0.05%/0.025%）、3 組（0.025%/0.05%）、4組（0.05%/0.05%）以及乳膏基質對照組。將藥物均勻涂于皮損區域，每晚1 次，連續用藥4周。眼睛和其他黏膜部位避免接觸藥物，避免日曬。治療2周無效者可中止試驗，接受其他治療。

三、療效觀察和評估

1. 觀察方法：分別于用藥前及用藥后第1、2、4 周隨訪，評價患者臨床癥狀和體征，評估銀屑病皮損面積和嚴重程度指數（PASI）。記錄受試者的用藥依從性（用藥依從性=實際用藥次數/要求用藥次數×100%）、合并用藥和不良事件信息。

2.療效評估：主要療效指標為每次隨訪時改善達銀屑病皮損面積和嚴重程度指數75（PASI75）的患者比例。次要療效指標包括每次隨訪時各組達PASI90 的患者比例，計算PASI 評分下降值、PASI下降率。

3.安全性評估：記錄臨床試驗期間發生的所有不良事件，包括嚴重、重要、一般不良事件。重要不良事件指除嚴重不良事件外發生的任何導致采取針對性醫療措施（如停藥、降低劑量和對癥治療）的不良事件和實驗室檢查指標明顯異常的情況。記錄應對不良事件的措施及轉歸。評價不良事件嚴重程度與試驗藥物的相關性。研究者根據不良事件的可耐受性、是否妨礙日常生活等將嚴重程度分為輕度、中度和重度；采用國內常用的因果關系分析法，將不良事件和藥物的相關性分為肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關、肯定無關，其中前3項屬于藥物的不良反應。

4.剔除標準：經復核不符合入選標準或符合排除標準者；發藥后即失去聯系，無任何隨訪資料者；受試者撤回知情同意書；嚴重違反試驗方案者。

5. 統計學方法：采用SAS 9.1.3 軟件進行統計分析。多組前后變化值間的比較用方差分析和LSD-t檢驗；多組分類指標的比較用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗；采用CMH 法分析各組PASI 反應率差異；不良事件用Fisher精確概率檢驗進行組間比較。采用末次觀測值結轉法（last observation carried forward，LOCF）估計主要和次要療效指標的缺失值。所有假設檢驗采用雙側檢驗。除多重比較外，α 均為0.05；率的多重比較時，α = 1-（1-0.05）1/4=0.012 7［7］。

結 果

一、一般資料

1.試驗完成情況：全分析集（FAS）和安全性分析集（SAS）均為180 例，每組36 例。符合方案集（PPS）167 例，剔除5 例（2.78%）；脫落的14 例（7.78%），其中6 例完成2 周隨訪，但未完成4 周隨訪，按方案規定納入合格病例，試驗1、2、3、4 組分別為33、35、35、32例，對照組32例。

2.基線特征：各組間年齡、性別、病程、身高、體重、BMI、治療史、伴隨其他疾病等差異均無統計學意義（P ＞0.05）。各組各部位皮損面積、紅斑和鱗屑的嚴重程度比較，差異均無統計學意義（P ＞0.05），但組間下肢斑塊肥厚嚴重程度差異有統計學意義（χ2= 10.87，P ＜0.05）。試驗1、2、3、4 組及對照組PASI 評分分別為7.57 ± 4.90、6.16 ± 3.71、8.04±5.50、6.16±3.57、5.92±3.77，差異無統計學意義（F=1.76，P=0.14）。各組的基線資料均衡，具有可比性。

3.依從性和合并用藥：各組用藥依從性總體差異無統計學意義（χ2=2.15，P ＞0.05）。完成病例中6例的用藥依從性未達80%～120%，但不影響對藥物療效和安全性的評價。治療期間，各組合并用藥比例比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。除1 例受試者因合并使用系統治療藥物被剔除外，無其他違背方案的合并用藥。

二、療效評估

1.各組PASI75比較：FAS集中，治療1、2周時，各組間達PASI75 的患者比例差異無統計學意義（P ＞0.05）。用藥4 周后，各組間達PASI75 的患者比例差異有統計學意義（P ＜0.01），且各試驗組均顯著高于對照組（均P ＜0.012 7），見表1。

2.各組PASI90比較：FAS集中，治療1、2周時，各組間達PASI90 的患者比例差異無統計學意義（P ＞0.05）；用藥4周后，各組間差異有統計學意義（P ＜0.01），試驗1、2、4 組顯著高于對照組（均P ＜0.012 7），見表1。

3.各組PASI 評分下降率比較：FAS 集中，用藥1、2、4周時，各組PASI評分下降率差異均有統計學意義（F=4.47、6.46、10.97，均P ＜0.01）。兩兩多重比較顯示，各次隨訪中試驗組下降率均顯著高于對照組（均P ＜0.012 7）；用藥4周后，各試驗組顯著高于對照組（均P ＜0.001），見表1。

4.各組PASI 評分下降值比較：FAS 集中，用藥1、2、4周時，各組間PASI評分下降值差異均有統計學意義（F=4.71、6.48、8.57，均P ＜0.01）。用藥1周時，試驗1、2、4組PASI評分下降值均顯著高于對照組（均P ＜0.012 7）；用藥2、4周時，各試驗組均顯著高于對照組（均P ＜0.012 7），見表1。

PPS集分析結果與FAS集相似。

三、安全性評價

試驗1、2、3、4 組分別有12 例（33.33%）、9 例（25.00%）、5 例（13.89%）和5 例（13.89%），對照組3例（8.33%）發生不良事件。其中，試驗1、2、3、4組分別有11例（30.56%）、8例（22.22%）、2例（5.56%）和4 例（11.11%）和對照組2例（5.56%）發生不良反應。試驗1 組不良反應發生率顯著高于對照組（P=0.012），其他試驗組與對照組比較差異無統計學意義（均P ＞0.05）。不良反應主要表現為用藥部位出現輕中度瘙癢、紅斑、疼痛、脫屑、干燥等皮膚局部刺激癥狀，不影響繼續用藥，無需特殊處理或適當處理后（減少劑量、暫停用藥或永久停藥）均可緩解。

試驗1、2、3、4 組分別有1 例（2.78%）、2 例（5.56%）、1例（2.78%）和2例（5.56%）和對照組1例（2.78%）發生重要不良事件，組間比較差異無統計學意義（P ＞0.05）。各組治療前后血、尿常規及血生化的檢查，共8 例異常報告有臨床意義，但患者均無相應的臨床癥狀或體征，其中2例與試驗藥物可能有關，包括試驗1組中1例甘油三酯升高，試驗2組中1例丙氨酸轉氨酶升高。

討 論

銀屑病為常見的炎癥性、增生性皮膚疾病，約80%患者為輕中度，需要高效安全的外用制劑治療。臨床研究［4］表明，他扎羅汀與不同糖皮質激素聯合使用的療效比單藥更好，表明復方制劑可成為銀屑病的治療藥物。

他扎羅汀倍他米松乳膏Ⅰ期人體耐受性試驗［8］表明，3倍臨床濃度即0.15%/0.15%連續多次給藥是安全的。臨床研究［9］表明，0.05%和0.1%他扎羅汀乳膏治療銀屑病的療效相當，但0.1%他扎羅汀乳膏局部刺激性較大，患者不能耐受。綜合考慮獲益/風險比，本研究采用他扎羅汀和二丙酸倍他米松的臨床常用濃度0.05%和1/2臨床濃度及其組合進行濃度配比的探索研究，結果顯示，采用濃度配 比 分 別 為0.025%/0.025% 、0.05%/0.025% 、0.025%/0.05%、0.05%/0.05%的他扎羅汀倍他米松復方乳膏制劑治療尋常型銀屑病4 周后，改善達PASI75 和PASI90 的患者比例、PASI 評分下降值及下降率均高于乳膏基質對照組。其中，試驗4組的綜合療效表現更突出。此外，用藥1周后各試驗組PASI 評分下降值及下降率均高于對照組，提示他扎羅汀倍他米松復方制劑在1 周內即可起效。在安全性方面，不同配比濃度他扎羅汀倍他米松乳膏的耐受性表現均良好。

表1 尋常型銀屑病治療4周后改善達PASI75或PASI90的患者比例及PASI評分下降率、下降值的比較（FAS數據集）

綜合療效和安全性分析，他扎羅汀倍他米松乳膏治療尋常型銀屑病療效明確，安全性高，其中0.05%/0.05%他扎羅汀二丙酸倍他米松乳膏的療效在多個指標上有優于其他試驗組的趨勢，安全性與其他濃度組相當，可作為后續臨床試驗的推薦用藥。

利益沖突 他扎羅汀倍他米松乳膏為化學藥品注冊分類1.5 類的新藥，本試驗為他扎羅汀倍他米松乳膏上市前臨床試驗的一部分，屬于Ⅱa 期臨床研究，試驗數據已上報國家藥品監督管理局，并作為他扎羅汀倍他米松乳膏批準上市的支持證據之一。重慶華邦制藥有限公司作為申辦方，提供本次試驗使用的試驗藥物，向研究中心的臨床研究機構支付了本次試驗所需的經費，并按照《藥品臨床試驗管理規范》（GCP）中的要求對本次試驗的實施過程進行了監督。除此之外，重慶華邦制藥有限公司與本文作者之間無其他資助或服務關系