選擇性動脈介入術(shù)治療妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤臨床分析

王嬌 徐小紅 張曉峰 吳玉梅

妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤（gestational trophoblastic neo?plasia，GTN）因具有侵襲血管特性，導致動靜脈瘺形成發(fā)生率高，常出現(xiàn)大量陰道或腹腔內(nèi)出血并危及患者生命。選擇性動脈栓塞（selective arterial embo?lization，SAE）術(shù)治療用于預防或控制高危GTN 病灶出血療效得到肯定［1］，NCCN 指南（2020 年）推薦SAE應用于治療GTN 患者的子宮、陰道或其他腫瘤轉(zhuǎn)移病灶出血。化療是GTN 的主要治療方式，臨床中以靜脈化療為主，SAE術(shù)中予動脈灌注化療可提高腫瘤病灶的藥物濃度［2］。本研究旨在通過對GTN 患者行SAE聯(lián)合化療，以期進一步評價動脈灌注化療栓塞術(shù)在GTN治療中的應用價值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2010年7月至2020年1月27例于首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院行SAE治療的GTN患者的臨床資料，分為14 例動脈灌注化療栓塞組和13例單純動脈栓塞組。27例患者中包括侵襲性葡萄胎24例（88.9%），絨毛膜癌3例（11.1%），所有患者均行SAE+靜脈化療。

1.2 方法

1.2.1 SAE 局麻下經(jīng)右股動脈穿刺置管行盆腔血管造影，明確子宮供血情況及有無雙側(cè)卵巢動脈的開放。若行動脈灌注化療，選擇進入一側(cè)髂內(nèi)動脈及子宮動脈并造影（首先選擇供血豐富側(cè)或者有動靜脈瘺的一側(cè)），從導管緩慢注入化療藥物。以明膠海綿顆粒栓塞出血血管及造影劑深染的血管，以300～700μm聚乙烯醇（PVA）顆粒和500～900μm三丙烯微球?qū)ψ訉m動靜脈瘺進行栓塞，退管至該側(cè)髂內(nèi)動脈再次造影，確定栓塞效果，同法處理另一側(cè)子宮動脈。最后行腹主動脈造影，確定有無卵巢動脈側(cè)枝開放及栓塞前開放的卵巢支是否不再供血至宮體，以確定手術(shù)是否成功，局部壓迫止血并加壓包扎。

1.2.2 化療 根據(jù)腫瘤分期及預后評分選擇化療方案，給藥途徑為經(jīng)靜脈及經(jīng)動脈灌注。27 例患者中因化療療效不滿意或相關不良反應而更改化療方案9 例。靜脈化療停藥指征為血清人絨毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin，β-HCG）下降至正常后鞏固2～3個療程。

1.2.3 評價標準 按照實體瘤的療效評價標準（RE?CIST）1.1 進行療效評價，分為完全緩解（complete re?sponse，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進展（progression dis?ease，PD），有效率為（CR+PR）/可評價例數(shù)。SAE 聯(lián)合靜脈化療1 個療程后（再次靜脈化療前）超聲檢查子宮病灶大小改變、檢測血清β-HCG下降水平。

1.3 統(tǒng)計學分析

使用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗或非參數(shù)檢驗，等級資料行秩和檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較

患者平均年齡為35.37（19～51）歲。27例有SAE指征的患者中17例（62.96%）為活動性陰道或腹腔內(nèi)出血，10例（37.04%）為CT/MRI或超聲檢查提示子宮動靜脈瘺形成而有潛在大出血風險。動脈造影下可見腫瘤血管增粗、紊亂、血管湖、動靜脈瘺形成、造影劑外溢出血等征象，動脈栓塞后病灶血供明顯減少或消失（圖1）。栓塞血管、栓塞材料選擇及化療方案見表1。

圖1 SAE前后的子宮病灶血管情況

表1 栓塞血管、栓塞材料及化療方案

根據(jù)FIGO（2000年）GTN分期和評分系統(tǒng)，14例動脈灌注化療栓塞組中Ⅰ期5 例、Ⅲ期9 例，5 例為高危患者；13 例單純動脈栓塞組中Ⅰ期1 例、Ⅲ期11 例、Ⅳ期1 例，9 例為高危患者；兩組患者的基本情況比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表2）。

表2 兩組患者基本情況比較

2.2 SAE聯(lián)合靜脈化療的療效

17例活動性陰道或腹腔內(nèi)出血患者行SAE后出血均得到有效控制，但無因子宮病灶出血而行子宮切除病例。27例SAE治療過程中，子宮切除為6例，1例患者后續(xù)靜脈化療中因反復大量陰道出血共行4次SAE。SAE聯(lián)合靜脈化療1個療程后，超聲檢查復查子宮病灶大小（圖2），所有患者的CR 為14.8%（4/27），PR 為37.0%（10/27），總體有效率為51.8%（14/27），兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.413）。總體的血清β-HCG 平均下降（2.07±0.91）個對數(shù)，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.987）。見表3。

圖2 超聲檢查行SAE前后的子宮病灶表現(xiàn)

表3 兩組患者療效、生育力保留及靜脈化療總療程情況比較

2.3 SAE不良反應及治療后隨訪情況

66.7%（18/27）患者行SAE后需使用止疼藥物，18例患者中77.8%（14/18）使用第一類鎮(zhèn)痛藥物，16.7%（3/18）使用第二類鎮(zhèn)痛藥，5.6%（1/18）使用第三類鎮(zhèn)痛藥。SAE治療中無穿刺點部位血腫發(fā)生，無明確相關感染發(fā)生。

27例患者中26例經(jīng)SAE聯(lián)合靜脈化療后電話隨訪3個月至10年期間無復發(fā)，6例治療后自然妊娠共計8次，其中1例足月分娩、5例因無生育要求行人工流產(chǎn)，1例因合并精神類疾病失訪。

3 討論

GTN 出現(xiàn)反復陰道出血時，需考慮診斷子宮動靜脈瘺，金標準是盆腔血管造影檢查［3］。由于動靜脈瘺形成、子宮穿孔或轉(zhuǎn)移瘤破裂而致陰道或腹腔內(nèi)大量出血時，SAE 為首選治療方式［1］，SAE 具有創(chuàng)傷小［4］、止血可靠［5］、恢復快、并發(fā)癥少［6］等特點。對有生育需求的婦女，止血既能保留子宮，同時又有利于隨后化療［7-8］。

GTN的治療以靜脈化療為主，SAE可使腫瘤組織缺氧壞死而起到一定治療作用，但由于新生血管形成，腫瘤組織有再次出血可能。新生血管來源及分支復雜，SAE重復操作困難且風險增高。行SAE時，良好的插管技術(shù)、栓塞劑的合理選用、栓塞劑推注的劑量及速度是控制出血、保護卵巢功能的關鍵［9-10］。本研究顯示SAE 聯(lián)合靜脈化療1 個療程后治療有效率為51.8%，血清β-HCG 平均下降（2.07±0.91）個對數(shù)，雖然SAE治療的有效率高，但對SAE仍需嚴格把握適應癥。NCCN 指南（2020 年）推薦SAE 用于處理子宮、陰道或其他腫瘤轉(zhuǎn)移病灶的出血。王國慶等［11］認為對于耐藥型高危GTN，使用EMA/ EP 化療方案過程中，由于40%患者出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ級不良反應，選擇性動脈導管化療可作為一種不良反應輕并且有效的補救化療方案。該研究還發(fā)現(xiàn)，對血清β-HCG 降至正常后，影像學檢查仍發(fā)現(xiàn)病灶的患者可行SAE，促進病灶的消退，但尚缺乏多中心前瞻性研究予以支持。NCCN 指南（2020 年）中GTN 化療停藥指征為血清β-HCG 降至正常后，鞏固2～3 個療程化療方案，但無需考慮影像學結(jié)果。

與全身靜脈化療相比，介入化療具有半衰期長、病灶藥物濃度高、生物利用度高等特點［2］。陳春林［12］研究發(fā)現(xiàn)，動脈灌注化療與靜脈化療相比，可提高局部癌組織的藥物濃度，動脈栓塞化療后局部組織平均藥物濃度-時間曲線下降速度明顯慢于單純灌注組。GTN 動脈化療方式包括一次性動脈灌注化療、持續(xù)動脈灌注化療和皮下植入貯液盒動脈灌注化療。子宮動脈化療栓塞術(shù)用于復發(fā)和耐藥的GTN，不僅能增強高危GTN 患者的化療效果，還能縮短治療療程，保留臟器功能，降低化療不良反應［13］，并對全身靜脈化療起到較好的輔助作用。Wang 等［14］回顧性分析41例行SAE的GTN 患者資料顯示，行SAE的GTN 患者對后續(xù)的靜脈化療反應良好，可為盡早全身化療提供有效時機。本研究對比SAE同時是否行動脈灌注化療發(fā)現(xiàn)，無論是血清β-HCG 下降程度（P=0.987）還是腫瘤病灶縮小體積（P=0.785），或是靜脈總化療次數(shù)（P=0.547）的組間比較差異均無統(tǒng)計學意義，動脈灌注化療未明顯提高SAE 聯(lián)合靜脈化療治療的療效。但本研究中對于選擇肌肉注射MTX化療方案的患者，SAE 同時給予MTX 動脈灌注可減少后續(xù)肌肉注射次數(shù)，減輕治療痛苦。對于初治的高危GTN 患者，應強調(diào)規(guī)范和及時化療的重要性，盡量避免人為誘導的耐藥產(chǎn)生，對于病情兇險、處理棘手的極高危患者應盡早識別，給予化療、手術(shù)、放療、介入等綜合治療［15］。

綜上所述，GTN 是較為少見的婦科惡性腫瘤，本研究因病例數(shù)量有限，仍需多中心前瞻性對照研究進一步探究動脈介入治療在初治GTN疾病中的應用價值。