脂肪細(xì)胞與脂肪來源的干細(xì)胞在卵巢癌嗜脂性轉(zhuǎn)移中的作用

孫瑤琦 王煉 劉潔 艾貴海 綜述 程忠平 審校

卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤之一，雖發(fā)病率僅占女性惡性腫瘤的2.5%，但死亡率卻位于婦科惡性腫瘤之首［1］。卵巢癌早期無明顯臨床癥狀，明確診斷時大多已合并轉(zhuǎn)移。晚期卵巢癌患者的5年相對生存率僅為29%，但未合并轉(zhuǎn)移的患者可達(dá)到92%［2］，因此轉(zhuǎn)移可能是導(dǎo)致高致死率的首要原因?！胺N子和土壤”假說認(rèn)為腫瘤的轉(zhuǎn)移依賴于癌細(xì)胞（種子）和特定器官微環(huán)境之間的相互作用（土壤）［3］。卵巢癌以種植轉(zhuǎn)移為主，其中網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移最為多見。Pradeep等［4］通過對小鼠異種共生模型研究證實(shí)，卵巢癌可經(jīng)血行轉(zhuǎn)移至網(wǎng)膜，提示網(wǎng)膜微環(huán)境與卵巢癌定向轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系。為預(yù)防與阻斷卵巢癌轉(zhuǎn)移，提高卵巢癌患者的生存率，本文將就脂肪細(xì)胞與脂肪來源的干細(xì)胞（adipose-derived stem cells，ADSC）在卵巢癌“嗜脂性”轉(zhuǎn)移中的作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 卵巢癌轉(zhuǎn)移的“嗜脂性”

研究顯示，約有80%的高級別漿液性卵巢癌患者存在網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移［4-5］，卵巢癌細(xì)胞對富含脂肪的網(wǎng)膜組織的特殊“嗜好”體現(xiàn)出其“嗜脂性”轉(zhuǎn)移的特征。網(wǎng)膜是內(nèi)臟脂肪的重要儲存庫，內(nèi)臟脂肪組織代謝活躍可分泌脂肪因子和促炎細(xì)胞因子，促進(jìn)如肝癌、腸癌、前列腺癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展［6］。網(wǎng)膜上的脂肪細(xì)胞及ADSC，簡稱脂肪干細(xì)胞，在卵巢癌“嗜脂性”轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮重要作用。

2 脂肪細(xì)胞及ADSC與卵巢癌細(xì)胞的相互作用

脂肪細(xì)胞及ADSC 能通過分泌細(xì)胞因子和脂肪因子、改變卵巢癌細(xì)胞的糖、脂代謝方式，誘導(dǎo)卵巢癌的“嗜脂性”轉(zhuǎn)移（圖1）［5，7-15］。

圖1 脂肪細(xì)胞及ADSC與卵巢癌細(xì)胞的相互作用

2.1 分泌細(xì)胞因子誘導(dǎo)“嗜脂性”轉(zhuǎn)移

脂肪細(xì)胞與ADSC分泌的細(xì)胞因子能誘導(dǎo)卵巢癌的“嗜脂性”轉(zhuǎn)移。脂肪細(xì)胞通過分泌白介素-8（in?terleukin-8，IL-8）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞向網(wǎng)膜遷移，可能與其所形成的趨化因子的濃度梯度有關(guān)［5］。另外，MCP-1能與卵巢癌細(xì)胞表面的趨化因子受體2（chemokine receptor 2，CCR2）結(jié)合，激活PI3K/AKT/mTOR信號通路，促使卵巢癌細(xì)胞向網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移。使用二甲雙胍抑制網(wǎng)膜脂肪細(xì)胞分泌MCP-1后，卵巢癌的網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移灶減少［7］。ADSC分泌的白介素-6（interleukin-6，IL-6），也能結(jié)合卵巢癌細(xì)胞表面的白介素-6受體（interleukin-6 receptor，IL-6R），激活JAK/STAT信號途徑，誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，利于卵巢癌的轉(zhuǎn)移［8］。

2.2 分泌脂肪因子促使卵巢癌轉(zhuǎn)移

脂肪組織分泌的脂肪因子瘦素，能與卵巢癌細(xì)胞表面的瘦素受體（OB-Rb）結(jié)合，激活ERK1/2、JNK1/2通路，誘導(dǎo)金屬基質(zhì)蛋白酶7（matrix metalloproteinase 7，MMP7）表達(dá)［9］；上調(diào)RhoA蛋白，激活RhoA/ROCK途徑，誘導(dǎo)肌球蛋白磷酸酶肌球蛋白結(jié)合亞基1（myosin phosphatase targeting subunit 1，MYPT1）及 尿 激 酶（urokinase，uPA）的活化［10］。MMP7及uPA所激活的纖溶酶原能降解細(xì)胞外基質(zhì)［9］，MYPT1則能重組細(xì)胞骨架，刺激應(yīng)力纖維及局部黏附復(fù)合體的形成，調(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)動［11］。MMP7、uPA和MYPT1協(xié)同促進(jìn)卵巢癌的遷移與侵襲。與瘦素相反，脂聯(lián)素能減少卵巢癌細(xì)胞的增殖［16］，但目前尚未發(fā)現(xiàn)其對卵巢癌網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移的抑制作用。

2.3 改變卵巢癌細(xì)胞的代謝方式

脂肪細(xì)胞及ADSC能夠改變卵巢癌細(xì)胞的糖、脂代謝方式，促進(jìn)卵巢癌的“嗜脂性”轉(zhuǎn)移。Salimian等［12］研究發(fā)現(xiàn)，ADSC來源的精氨酸能誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞中一氧化氮（nitrogen，NO）的合成，使得NO濃度升高，線粒體有氧呼吸被抑制，使葡萄糖經(jīng)無氧酵解及磷酸戊糖途徑代謝。一方面，即使在有氧條件下癌細(xì)胞也更傾向于通過糖酵解獲取能量；另一方面，磷酸戊糖途徑產(chǎn)生的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）能有效地減少活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，從而有利于癌細(xì)胞的存活。

將網(wǎng)膜脂肪細(xì)胞與卵巢癌細(xì)胞共培養(yǎng)后，脂肪細(xì)胞釋放的游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）增多，同時誘導(dǎo)癌細(xì)胞表面脂肪酸結(jié)合蛋白4（fatty acid-binding protein4，F(xiàn)ABP4）及CD36的表達(dá)，促使FFA由脂肪細(xì)胞向卵巢癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，增加卵巢癌細(xì)胞的遷移與侵襲力。脂肪酸分解產(chǎn)生的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）較葡萄糖的有氧分解少，ATP減少促使卵巢癌細(xì)胞中的AMP 依賴的蛋白激酶（adenosine 5'-mono?phosphate AMP-activated protein kinase，AMPK）磷酸化，使其下游的乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）磷酸化失活，激活肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶1（carnitine palmitoyltransferase，CPT1），介導(dǎo)乙酰輔酶A不斷地由細(xì)胞質(zhì)向線粒體轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步啟動脂肪酸β氧化［5，13-14］。此外，脂肪細(xì)胞還能誘導(dǎo)鹽誘導(dǎo)激酶2（saltinducible kinase 2，SIK2）的鈣依賴性激活，促使ACC失活［15］。ACC失活與CPT1活化抑制內(nèi)源性脂質(zhì)的合成和葡萄糖氧化，使癌細(xì)胞通過糖酵解及攝取外源性脂質(zhì)后，以β氧化形式來供能，能量的不足又促使其加速脂肪酸的攝取，由此形成一個惡性循環(huán)，誘使其向富含脂肪細(xì)胞的網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移，表現(xiàn)出“嗜脂性”的特點(diǎn)［5，13-14］。John等［17］發(fā)現(xiàn)富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（secreted protein acidic and rich in cysteine，SPARC）能抑制脂肪細(xì)胞釋放FFA，同時下調(diào)卵巢癌細(xì)胞表面FABP4與CD36的表達(dá)，減少其對脂肪酸的攝取作用而抑制網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移。

3 ADSC與非卵巢癌細(xì)胞的相互作用

ADSC 通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage，TAM）及癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblasts，CAF）的相互作用參與網(wǎng)膜微環(huán)境（圖2）［18-21］。

圖2 ADSC與血管內(nèi)皮細(xì)胞、TAM、CAF的相互作用

3.1 血管內(nèi)皮細(xì)胞

ADSC與血管內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用促進(jìn)新生血管形成，為卵巢癌細(xì)胞提供增殖所需的營養(yǎng)和血行轉(zhuǎn)移的途徑，在“嗜脂性”轉(zhuǎn)移中至關(guān)重要［4］。Jeon等［18］研究發(fā)現(xiàn)，使用卵巢癌細(xì)胞和ADSC共培養(yǎng)上清處理人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，其形成小管的速度及密度明顯增加。癌細(xì)胞來源的溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）能通過激活A(yù)DSC中的RhoA及PI3K途徑誘導(dǎo)其分泌基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α（stromal cell-derived factor-1α，SDF-1α）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。VEGF能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與遷移，是血管生成過程中必不可少的生長因子，其與血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）結(jié)合后，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表面DLL4（delta like canonical notch ligand 4）表達(dá)增加，DLL4能結(jié)合相鄰細(xì)胞表面的Notch受體，激活Notch通路，調(diào)節(jié)FABP4的轉(zhuǎn)錄。FABP4結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞中的FFA，保護(hù)其不受FFA誘導(dǎo)產(chǎn)生的ROS影響。此外，遠(yuǎn)離卵巢癌脂肪組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞中的FABP4表達(dá)量，顯著高于鄰近的癌組織［19］，表明其可能主要在卵巢癌轉(zhuǎn)移微環(huán)境的建立與維持中起重要作用。

3.2 TAM

ADSC具有抗炎及促進(jìn)免疫耐受的功能。在炎癥性疾病模型中，ADSC所誘導(dǎo)的M1型巨噬細(xì)胞向M2型的轉(zhuǎn)換能夠緩解炎癥反應(yīng)［22］。但在腫瘤相關(guān)性疾病中，M2型巨噬細(xì)胞常被稱為TAM，能抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答，與免疫抑制的腫瘤微環(huán)境密切相關(guān)。TAM分泌的表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF），與卵巢癌細(xì)胞表面的表皮生長因子受體（epidermal growth factor re?ceptor，EGFR）結(jié)合，上調(diào)VEGF-C/VFGFR3信號，誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞間黏附分子-1（integrin/intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）的表達(dá)，從而促使卵巢癌細(xì)胞的遷移［20］。但微環(huán)境中TAM的來源尚未明確，ADSC誘導(dǎo)極化的TAM可能是其重要來源之一。

3.3 CAF

卵巢癌細(xì)胞能通過轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）途徑，誘導(dǎo)ADSC向CAF分化，表達(dá)α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）并發(fā)揮與CAF相似的功能，如表達(dá)MMP2與MMP9降解細(xì)胞外基質(zhì)，下調(diào)E-cadherin，上調(diào)波形蛋白（vimentin），誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，利于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移［21］。

4 非脂肪細(xì)胞及ADSC與卵巢癌的轉(zhuǎn)移

網(wǎng)膜組織中亦存在多種免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞能在卵巢癌細(xì)胞分泌的IL-8、MCP-1的作用下，遷移至網(wǎng)膜并形成中性粒細(xì)胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs），直接捕獲循環(huán)卵巢癌細(xì)胞并使其定植于網(wǎng)膜［23］。卵巢癌細(xì)胞來源的TGF-β能促使CAF 分泌IL-6、趨化因子（chemokine，CXCL）10 和CXCL5，這些細(xì)胞因子以糖原磷酸化酶依賴性的方式誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞中的糖原動員，促使其增殖與遷移［24］。

5 結(jié)語

綜上所述，網(wǎng)膜脂肪細(xì)胞、ADSC、基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞共同參與適宜卵巢癌轉(zhuǎn)移與定植的網(wǎng)膜微環(huán)境，并通過趨化作用、直接捕獲、代謝重編程等多種途徑誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞向網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移。而對于網(wǎng)膜微環(huán)境中脂肪細(xì)胞及ADSC 的干預(yù)或許能夠有效地阻斷或抑制卵巢癌細(xì)胞的“嗜脂性”轉(zhuǎn)移，為卵巢癌的治療帶來新的希望。