地西他濱聯合IAG/DAG治療急性髓系白血病的臨床療效

梁興林 曾慶曙 楊明珍 黃震琪 李慶生 葛 健 夏瑞祥

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是血液系統常見的惡性腫瘤，其本質是造血干細胞克隆性疾病。隨著年齡的增加，發病率呈上升趨勢，老年患者占半數以上[1]。老年AML存在正常生理功能下降、合并癥多、化療耐受性差等特點。針對老年以及體能狀態較差的年輕患者，如何科學合理的制定誘導緩解方案，既能使患者耐受化療，又能提高緩解率和生存率，是廣大醫務工作者共同追求的目標。研究[2]表明，DNA甲基化是腫瘤發生的共同特征之一，也是AML最常見的分子學改變。地西他濱(decitabine,DAC)為5-氮雜孢苷類似物，低劑量使用發揮去甲基化作用，其單藥應用在AML和骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)的臨床治療中表現出一定的療效和安全性，但與預期仍有較大差距，完全緩解率≤30%，臨床上采用DAC聯合化療可提高其治療效果[3]。本研究采用DAC聯合減量的IAG/DAG方案治療AML患者，分析臨床療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月至2019年12月安徽醫科大學第一附屬醫院血液科收治的23例初治或復發AML患者，所有患者均通過骨髓細胞形態學、免疫學、細胞遺傳學、分子生物學等檢查確診。23例AML患者中，男性8例，女性15例；年齡27～77歲，平均(52.23±13.52)歲；<60歲者10例，≥60歲者13例。法美英(France American Britain,FAB)分型：M1 1例，M2 11例，M5 11例。卡氏功能狀態評分(Karnofsky performance status,KPS)≥70分6例，<70分17例。分子遺傳學異常13例，正常10例。根據不良預后因素和遺傳學指標進行危險度分層：高危患者17例，非高危患者(低危+中危)6例；初治患者10例，復發患者13例；DAC聯合IAG治療8例，DAC聯合DAG治療15例。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①AML診斷符合世界衛生組織造血與淋巴組織腫瘤分類(2016)[4]標準者；②初次診治或復發AML者。排除標準：①嚴重感染者；②心、肝、腎功能衰竭等基礎疾病者。

1.3 方法 采用低劑量的DAC聯合IAG/DAG方案。DAC(江蘇正大天晴藥業股份有限公司，國藥準字H20120067)每天25 mg，靜脈滴注，連用5 d。伊達比星(Actavis Italy S.P.A，進口藥品注冊證號 H20130686)每天10 mg，靜脈滴注，隔天1次，共2～4次，或柔紅霉素(瀚暉制藥有限公司，國藥準字H33021980)每天20 mg或40 mg，靜脈滴注，隔天1次，共4次；阿糖胞苷(國藥一心制藥有限公司，國藥準字H20055128)20 mg，皮下注射，每12 h 1次，連用7～14 d；重組人粒細胞刺激因子(杭州九源基因工程有限公司，國藥準字S10980029)300 μg，皮下注射，白細胞>20×109/L停用。治療期間予以心臟保護藥物，嚴密監測心臟指標，同時予以止吐、保護胃腸道黏膜、預防尿酸性腎病。

1.4 療效評價 患者治療效果評價參照《血液病診斷及療效標準》[5]。完全緩解(complete remission,CR)：患者白血病癥狀及體征消失，外周血液中性粒細胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，骨髓原粒細胞(原單+幼單)≤5%，無髓外白血病；部分緩解(partial remission,PR)：患者骨髓原始細胞在5%～20%，血象檢查有1項未達CR標準；未緩解(non-remission,NR)：患者臨床癥狀未減輕，甚至出現加重，骨髓內的幼稚細胞>20% 。總有效(overall response,OR)定義為CR+PR。

1.5 不良反應評價 治療過程中出現的相關不良反應依照WHO化療藥物不良反應分級標準判定。患者治療期間予以護胃、保肝、保護心臟以及水化、堿化等對癥支持治療；加強病房衛生消毒，注意飲食衛生及口腔護理；患者血紅蛋白<60 g/L時，予以輸注紅細胞，血小板<20×109/L時，予以輸注血小板；如果患者合并感染，根據抗菌藥物治療指南推薦，及時、合理選擇抗菌藥物治療。

2 結果

2.1 臨床療效比較 23例患者均予以DAC聯合IAG或DAG，其中CR 13例(56.52%)，PR 2例(8.70%)，總有效率(overall response rate,ORR)為65.22%。患者年齡、性別、KPS評分≥70分和<70分、高危與非高危患者、治療前疾病狀態、不同治療方案的ORR比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 23例AML患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 不良反應 23例患者均出現血液學不良反應，主要表現為Ⅲ～Ⅳ級的粒細胞和血小板減少。非血液學不良反應方面：7例(30.43%)出現胃腸道反應(惡心、嘔吐)，1例(4.34%)出現谷丙轉氨酶輕度升高，未見有腎功能損害病例。13例(56.52%)患者出現感染，其中2例為軟組織感染，其余11例均為肺部感染，包括1例肺部真菌感染。1例(4.34%)因血小板嚴重減低，導致顱內出血，雖予以輸注血小板等積極處理，病情未獲好轉，最終死亡。

3 討論

AML是起源于髓系造血系統的惡性克隆性疾病，隨著分子遺傳學檢測技術的進步，尤其二代測序技術的發展，DNA甲基化相關基因突變在AML發病機制中的作用越來越受到重視[6]。低劑量的DAC可通過抑制DNA甲基轉移酶發揮去甲基化作用。DAC單藥治療用于不適合標準誘導化療的AML患者，ORR為26%，中位總生存時間為5.5個月[7]。針對體能狀態較差的年輕和老年AML患者，不適合標準或強化療方案，國內多個臨床中心探索采用DAC聯合小劑量化療，以期提高治療效果，同時降低不良反應。

針對老年AML的治療，Yamada等[8]首先提出應用CAG預激方案，化療耐受性好，不良反應輕，是老年白血病的常用治療方案。李國輝等[9]研究發現，DAC組、DAC+CAG組及DAC+HAAG組有效率分別為17%、77%和63%。伊達比星、柔紅霉素和CAG方案中的阿克拉霉素均為蒽環類抗腫瘤藥物，故本研究應用伊達比星或柔紅霉素替代阿克拉霉素治療AML，觀察其臨床療效與不良反應。

本研究應用DAC聯合IAG/DAG治療體能狀態較差的AML患者，所用藥品均可在醫院藥房獲取，減少外購藥品風險。目前已發表的DAC聯合IAG治療AML的研究較多。入組病例較多的為高飛等[10]和吳娟[11]應用DAC聯合IAG方案治療MDS轉化的AML，入組患者分別為53例和28例，ORR分別為64.2%和64.29%。管俊等[12]、張金燕[13]均為DAC聯合減量的IAG/HAG，ORR最高為84.62%，最低為54.17%，效果差異較明顯，考慮可能與入組病例疾病狀態、治療方案不全相同有關。本研究23例患者的ORR為65.22%，與上述參考研究的療效相當。患者年齡、性別、KPS評分≥70分和<70分、高危和非高危患者、治療前疾病狀態、不同治療方案間ORR的差異無統計學意義(P>0.05)，考慮樣本數較少，后期繼續擴大樣本量。本研究所有患者治療期間均出現Ⅲ～Ⅳ級的粒細胞和血小板減少，骨髓抑制期間出現的感染以肺部感染為主，提示應重視呼吸道感染的預防。惡心、嘔吐等胃腸道反應均可耐受，無患者出現嚴重肝腎功能損害。1例患者在治療初期因顱內出血死亡，考慮與AML未緩解、血小板嚴重減少有關。本研究結果表明,治療方案不良反應可耐受，安全性較好。

綜上所述，本研究應用DAC聯合IAG/DAG治療AML，獲得較好的臨床療效，且不良反應可耐受，安全性較好，對于老年患者以及身體狀態無法耐受強化療的年輕患者，值得臨床推廣應用。