不同類型內(nèi)分泌藥物治療對乳腺癌患者骨代謝的影響

沈文華 陳建安 王曉華 陳 勇 謝惠君 劉彥章 梁萬炯 梁富興

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，內(nèi)分泌治療是乳腺癌的基礎(chǔ)治療，其原理在于降低患者體內(nèi)雌激素水平或阻斷雌激素與細(xì)胞的作用來抑制癌細(xì)胞生長[1]。目前，臨床相關(guān)內(nèi)分泌治療藥物主要分為雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雌激素受體下調(diào)劑和芳香化酶抑制劑[2]。乳腺癌患者內(nèi)分泌治療后常伴隨骨代謝障礙，包括骨小梁板穿孔、小梁連接性喪失和小梁質(zhì)量降低等，引起骨強度整體下降，從而導(dǎo)致骨折發(fā)生[3]。雌激素水平降低與骨折風(fēng)險增高顯著相關(guān)[4]，不同內(nèi)分泌治療藥物作用機制與靶點不同，對患者的影響程度也存在差異。本研究擬觀察不同內(nèi)分泌治療藥物對乳腺癌患者骨代謝水平的影響，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究屬于回顧性研究，選取2013年5月至2019年1月南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖醫(yī)院收治的乳腺癌患者239例，年齡29～79歲，平均(47.25±8.11)歲。所有患者按照內(nèi)分泌治療藥物不同，分為A組(采用他莫昔芬治療，75例)、B組(采用氟維司群治療，83例)和C組(采用依西美坦治療，81例)。三組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①手術(shù)標(biāo)本或病理穿刺活檢確診乳腺癌,且為同一類型；②內(nèi)分泌藥物治療6個月以上；③隨訪期間無遠處轉(zhuǎn)移，無心臟病史，無肝腎功能障礙，無骨髓疾病；④能接受門診隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎者，自身免疫性骨病者，長期服用糖皮質(zhì)激素或影響骨代謝的其他藥物，影響鈣和磷代謝消化系疾病者；影響骨代謝內(nèi)分泌疾病，先天性或后天性骨代謝障礙者。

表1 三組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 A組口服枸櫞酸他莫昔芬片(北京斯利安藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H10940050，10毫克/片)，每日1次，口服劑量為20 mg。B組注射氟維司群注射液(德國Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG公司，注冊證號H20150153，250毫克/支)，每月第1天、第14天和第28天肌肉注射，注射劑量為500 mg。C組口服依西美坦膠囊(南京長澳制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020014，25毫克/粒)，每日1次，口服劑量為25 mg。三組均治療12個月，門診隨訪至少12個月，平均隨訪時間(41±9)個月。

1.2.2 觀察指標(biāo) 檢測各組治療前骨代謝水平，并作為基準(zhǔn)值。治療后，采集患者空腹靜脈血檢測骨代謝水平變化，包括降鈣素(calcitonin，CT)、骨鈣素(bone gla protein，BGP)、骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BAP)和甲狀旁腺素(Parathyroid hormone，PTH)。

1.2.3 腰椎骨密度測量 腰椎骨密度(bone mineral density，BMP)測量采用美國GE公司X線骨密度測量儀。測量X線片上所顯示骨骼透光度，并用已知厚度的參考對照物質(zhì)，同步曝光，作初步定量比較，分別在治療前和治療第12個月檢測各組患者BMP。

2 結(jié)果

2.1 三組患者骨相關(guān)生化指標(biāo)比較 治療前，三組CT、BGP、BAP、PTH和BMP值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，三組CT均不同程度升高，其中C組升幅最大，A組升幅最小，組間差值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.009)；三組BGP均不同程度升高，其中A組升幅最大，B組升幅最小，組間差值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.005)；三組BAP均不同程度降低，其中B組降幅最大，A組降幅最小，組間差值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.018)；三組PTH均不同程度降低，其中C組降幅最大，A組降幅最小，組間差值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.025)。見表2。

表2 三組患者治療前后骨相關(guān)生化指標(biāo)比較

2.2 三組患者BMP水平比較 三組患者治療前BMP差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，A組腰椎BMP未見明顯降低，C組腰椎BMP下降較明顯，三組治療前后BMP差值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 三組患者腰椎BMP水平比較

3 討論

雌激素具有直接刺激成骨細(xì)胞和抑制破骨細(xì)胞的作用，雌激素水平降低導(dǎo)致骨丟失、骨質(zhì)疏松和骨折發(fā)生率明顯升高。他莫昔芬屬于雌激素受體調(diào)節(jié)劑，他莫昔芬與雌二醇競爭性結(jié)合雌激素受體，誘導(dǎo)雌激素受體-2失活[5]。氟維司群屬于雌激素受體下調(diào)劑，使雌激素受體-1和雌激素受體-2均失活，并加速了雌激素受體的降解和功能喪失[6]。PET/CT顯示氟維司群可降低雌激素受體水平達86%，與雌激素受體結(jié)合力是他莫昔芬的100倍[7]。依西美坦屬于非甾體芳香化酶抑制劑，通過與芳香化酶的可逆競爭來抑制雌激素的合成[8]。

臨床上骨代謝檢查包括CT、BGP、BAP和PTH值，其能夠反映骨代謝、骨形成以及骨吸收的情況，其中CT和PTH值代表溶骨性破壞因素，而BGP和BAP值代表成骨性保護因素[9-12]。當(dāng)長時間(≥12個月)使用乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物時，通過檢測骨代謝指標(biāo)變化，可觀察到相關(guān)骨形成及骨吸收情況。不同雌激素藥物作用靶點和機制不同，其對于骨代謝指標(biāo)影響也存在差異。本研究結(jié)果顯示，使用依西美坦可造成骨代謝指標(biāo)波動劇烈，表現(xiàn)為CT值升幅較大，達(189.63±27.11)ng/L，PTH降幅較大，達(34.15±3.11)pg/mL，且腰椎BMP下降較明顯，達(0.58±0.12)g/cm2，表明服用依西美坦導(dǎo)致體內(nèi)血鈣水平較高，溶骨現(xiàn)象增加，同時全身骨鈣流失，發(fā)生骨質(zhì)疏松，而使用他莫昔芬雖然同樣表現(xiàn)為溶骨現(xiàn)象，但是程度最輕，且反饋性引起成骨性保護因素，如BGP、BAP快速升高，有利于減輕骨破壞發(fā)生。早前研究[13]提示他莫昔芬服用優(yōu)點在于保持BMP，而第三代芳香化酶抑制劑則明顯增加骨吸收，降低BMP，骨折風(fēng)險高于他莫昔芬，本研究結(jié)果與之吻合，證實他莫昔芬在保護BMP和防止骨質(zhì)疏松方面具有一定優(yōu)勢，尤其對于存在較大骨折風(fēng)險患者，可推薦選用。

有學(xué)者推薦使用芳香化酶抑制劑時，必須輔助添加雙磷酸鹽制劑防止骨不良事件發(fā)生，但雌激素受體抑制劑治療是否需要骨保護制劑存在爭議。Knobf等[14]認(rèn)為雌激素受體抑制劑服用不必使用骨保護制劑，常規(guī)運動鍛煉對維持BMP具有一定效果，已知的肌肉骨骼、功能、力量和平衡方面鍛煉有助于降低跌倒和骨折風(fēng)險，除非有骨代謝標(biāo)志物檢測異常，對于那些骨折風(fēng)險大的人可以考慮藥物治療。De等[15]研究證實芳香化酶抑制劑導(dǎo)致骨質(zhì)疏松發(fā)生率>30%。本研究結(jié)果證實，與芳香化酶抑制劑依西美坦相比，雌激素受體抑制劑他莫昔芬和氟維司群患者的溶骨性代謝指標(biāo)(CT和PTH值)均更低，成骨性代謝指標(biāo)(BGP和BAP值)和腰椎BMP水平均更高，這與既往國外文獻報道一致。同時，本研究結(jié)果也證實，B組溶骨性代謝指標(biāo)(CT和PTH值)高于A組，而成骨性代謝指標(biāo)(BGP和BAP值)低于A組，腰椎BMP水平也低于A組，推測氟維司群與他莫昔芬不同，不具有部分雌激素受體激動作用，與雌激素受體高度結(jié)合后可以阻斷受體信號傳導(dǎo)，迅速下調(diào)和降解腫瘤雌激素受體，同時也使孕激素受體的表達明顯下調(diào)，雌激素阻斷效果更佳，因此隨之骨代謝副作用也越大。本研究存在一定缺陷，首先本研究屬于回顧性研究，相較于前瞻性隨機對照研究，其結(jié)果可能存在偏差；其次，本研究隨訪例數(shù)相對較少，隨訪時間僅1年，所涉及的三種藥物對于骨代謝和骨密度長期影響有待于后續(xù)進一步觀察分析。

綜上所述，乳腺癌不同內(nèi)分泌治療藥物均增加骨不良事件發(fā)生，影響骨代謝，但他莫昔芬對骨代謝水平影響程度較小，而芳香化酶抑制劑依西美坦對骨代謝水平影響較大，應(yīng)添加骨保護制劑以防止骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險。