燒傷后糖代謝與免疫反應的關系

陳玉峰 汪虹 林曉瑩

摘要：嚴重燒傷引起的糖代謝、炎癥反應及免疫調節的失衡尤為顯著，近年研究證實它們相互影響，發病機制存在明顯的關聯性。燒傷后應激性高血糖會影響免疫細胞及其細胞因子相關的炎癥及免疫反應，而炎癥介質可引起不同程度的胰島素抵抗，炎癥因子的釋放增多可干擾胰島素介導的葡萄糖攝取和利用從而導致血糖升高。本文就燒傷后糖代謝、免疫細胞（調節性T細胞及輔助性T細胞17）水平和功能、炎癥反應的變化以及它們的相互作用關系展開綜述。

關鍵詞：燒傷;糖代謝;免疫;調節性T細胞;輔助性T細胞17

Abstract：The imbalance of sugar metabolism， inflammation and immune regulation caused by severe burns is particularly significant. In recent years， studies have confirmed that they affect each other， and there is a clear correlation between pathogenesis. Stress hyperglycemia after burns will affect the immune cells and their cytokines-related inflammation and immune response， and inflammatory mediators can cause varying degrees of insulin resistance， increased release of inflammatory factors can interfere with insulin-mediated glucose uptake and utilization resulting in Increased blood sugar. This article reviews the changes in glucose metabolism， immune cells（regulatory T cells and helper T cells 17）levels and functions， inflammation， and their interactions after burns.

Key words：Burns;Glucose metabolism;Immunity;Regulatory T cells;Helper T cells 17

嚴重創傷患者會出現一系列牽涉全身多系統功能狀態的改變，其主要的表現包括機體對高代謝的需求與代謝障礙之間的矛盾[1]、對炎癥反應的需求與過度炎癥反應對機體重要臟器造成損傷之間的矛盾[2]以及炎癥反應與免疫抑制之間的矛盾[3]。近年來關于代謝紊亂與免疫紊亂的相互影響也受到了越來越多的關注。燒傷后炎癥介質可引起糖代謝障礙，重度燒傷后炎癥及免疫反應與應激性高血糖有著一定的相關性[4];而輔助性T細胞17（Th17）與調節性T細胞（Treg）在炎癥及免疫反應的調控中有著不可或缺的作用[5]。本文就炎癥反應作為主要切入點對燒傷后的糖代謝與免疫作用做一綜述。

1嚴重創傷后的高血糖狀態

應激性高血糖是嚴重創傷及燒傷后患者臨床常見表現之一，其中關于應激狀態的確且機制主要包括交感神經興奮及下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活，釋放大量神經遞質、糖皮質激素及炎性因子等，導致機體代謝水平改變（糖酵解、蛋白質、脂肪代謝水平增加），常伴有血糖的升高、尿糖陽性、無酮尿以及機體的負氮平衡狀態等[6-9]。此外，嚴重創傷后過量補充葡萄糖也是導致血糖升高的因素[10]。有證據表明[11]，高血糖會導致巨噬細胞自由基水平的升高，導致炎癥細胞因子和趨化因子表達顯著增加，抗氧化劑的預處理可以抵消高血糖對這些細胞的傷害作用。同時高血糖會抑制I型IFN的產生，暴露于高葡萄糖會使單核細胞對IFN-α刺激更敏感，并具有增強的信號傳導的作用，與該發現一致的是，外周單核細胞（PBMC）中IFN-α誘導的IRF-7的mRNA水平與糖尿病患者的HbA1c水平正相關，高血糖癥可能也通過促進促炎細胞因子來影響糖尿病的炎癥過程[12]。

2 燒傷后免疫細胞參與炎癥反應對糖代謝的作用

嚴重燒傷患者往往表現出強烈的應激反應，產生大量的炎癥介質，容易導致器官損傷和免疫功能障礙，增加感染的易感性，甚至引起膿毒血癥[13，14]。Th17在機體的早期起到炎癥反應的觸發作用，可以通過多途徑促進炎癥反應的發生與進展。動物實驗中，燒傷的早期Th17/Th1明顯降低，這可能增加了致病菌的易感性，增加繼發性感染風險，而后期比例的升高會影響Th1的免疫應答。燒傷后調節性T細胞（Treg）同樣會有顯著的變化，并在燒傷的后期（燒傷后3周）明顯活化，與同時期炎癥抑制性因子顯著增加相關。其作用的增強可以抑制過度的免疫及炎癥反應，但同樣會導致過度的免疫、炎癥抑制，增加致病菌的易感率，甚至引起膿毒血癥的發生。由此可見，Th17及Treg細胞對炎癥發生與進展起到重要的調節作用。而炎癥因子的釋放增多可干擾胰島素介導的葡萄糖攝取和利用從而導致血糖升高[1]。炎癥反應與免疫調節不僅可以干擾胰島素介導的葡萄糖的攝取和利用，還可以通過抑制膽固醇代謝酶（CYP7A1），導致中間代謝物在甲羥戊酸途徑的分支點積累，從而導致肝臟葡萄糖產量的增加、血糖升高[15];另外，炎癥反應會迅速抑制葡萄糖異生作用的限速酶[16]，共同參與血糖水平的調節。Treg及Th17在燒傷中炎癥發展方向及強度上有著不可或缺的作用，可能通過免疫細胞介導的炎癥反應途徑影響患者血糖代謝。

在感染后炎癥及相關免疫中[17]，CD4+CD25+Treg細胞的作用主要體現在對促炎與抗炎T細胞平衡的調節能力上，其免疫活性也決定著機體炎癥轉歸的方向。嚴重燒傷時，存在Th1細胞與Th2細胞失衡，可引起機體過度炎癥反應或免疫系統抑制，導致感染的控制能力下降[2]。而研究表明重度燒傷可引起Treg細胞活性的改變[3]，Treg細胞抑制效應增強可使機體傾向于Th2型細胞亞群輔助的免疫方向，而Treg的作用減弱則會使機體傾向于Th1型細胞輔助的相關免疫方向，因此，Treg細胞的活性從一定程度上來講決定著炎癥反應與轉歸的方向;研究數據也證實燒傷后外周血中Treg細胞水平及其表達的 CTLA-4、FOXP3明顯高于正常對照組，Treg細胞分泌的抑制效應的細胞因子TGF-β、IL-10明顯高于對照組，且這些指標與患者的燒傷嚴重程度呈正相關。在一項關于嚴重燒傷患者外周血調節性T細胞免疫反應與膿毒癥的關系的研究中[18]，通過對Treg細胞水平及其分泌的關鍵細胞因子進行了分析，同樣證實燒傷后CD4+CD25+Treg細胞表面FOXP3表達水平明顯升高，并持續到28 d，燒傷后CD4+CD25+Treg CTLA-4表達水平及TGF-β、IL-10的分泌水平相對于對照組也明顯升高，且與非膿毒癥組比較，膿毒癥組傷后在一定時間點上FOXP3、CTLA-4、TGF-β及IL-10表達水平顯著升高。最新實驗證實[19]，大面積燒傷患者早期進行血液凈化治療，可以明顯降低Treg在CD4+T細胞中比例水平，進而降低患者的死亡率。這些證據說明Treg細胞密切參與了燒傷后的炎癥、免疫調節過程。Tregs和IL-10下調[20]，免疫功能低下，IL-1α，IL-6，TNF-α和MIP-1α等炎癥因子的上調，在兒童T1DM發病中起重要作用，Treg介導的的炎癥免疫紊亂可能參與胰島細胞損傷過程。

在燒傷后的免疫反應中Th17也充當著重要角色，研究證實大鼠燒傷過后不同時間點IL-17水平有明顯的變化，且IL-17水平的變化與重要臟器的損傷有著密切的關系[21]。Th17分化過程中表達多種重要因子，其中招募趨化因子（CCL20）[22]，反應與中性粒細胞炎癥相關，多在細菌感染的初始階段出現，但過度的中性粒細胞活動可能導致組織損傷，因此Th17向巨噬細胞（Th1觸發）反應的轉移在慢性感染中可能是重要的。NEELY等通過嚴重燒傷大鼠在傷后淋巴結中的Th17細胞的百分比及Th17/Th1比例變化的研究，在燒傷20%TBSA小鼠的淋巴上，分別提取了燒傷后3、7、14 d的淋巴液，證實了在燒傷后不同階段Th17/Th1的有著明顯的改變（燒傷的早期明顯降低到第燒傷后14 d高于正常水準），并提出燒傷后的免疫紊亂可能與Th17/Th1的比例改變密切相關[23]。有實驗證實[24]，IL-22作為Th17T細胞重要的功能指標，它的高表達可能參與Ⅱ型糖尿病發病的早期階段。這些證據進一步說明，Th17與Treg共同參與Th1/Th2的調節過程，與炎癥、免疫的平衡調節息息相關，可能間接作用于血糖的代謝途徑、胰島細胞的損傷，影響血糖水平的調節。

3燒傷后炎癥和免疫調節與糖代謝的相互影響

近期在關于重度燒傷患者免疫與代謝的相關性研究中有證據表明[4]，血糖與炎癥因子CRP、TNF-α、IL-6、IL-8 的水平呈正相關，與機體的免疫水平呈負相關，當血糖水平升高時，機體炎癥因子水平升高，而免疫功能降低，說明高血糖可能與炎癥及免疫反應有一定相關性。有證據表明，在應激性高血糖狀態下機體中性粒細胞趨化能力減弱，免疫細胞吞噬作用及補體功能減弱，同時伴有免疫球蛋白糖基化、線粒體功能障礙等一系列改變，進而導致心、肝、腎等各重要器官功能及體液免疫功能的下調，增加感染率，影響創面愈合[25]。此外，高血糖能通過增加免疫及炎癥細胞炎癥因子（CRP、TNF-α、IL-6等）的表達量，進而促進免疫水平及炎癥反應強度的改變[26]。而在炎癥因子（TNF、IL-1、IL-6等）的作用下，進一步導致胰島素抵抗的發生，從而促進血糖升高[27，28]。另外[15，16，26]，炎癥因子會抑制胰島素受體和胞膜上葡萄糖轉運體的活性以及糖異生途徑、膽固醇代謝途徑中的酶活性，導致血糖的升高。另外，炎癥和免疫反應可能參與胰島功能的破壞，有實驗表明Treg可能參與兒童1型糖尿病（T1DM）的胰島細胞損傷過程。而且，燒傷面積大于20%TBSA的非糖尿病患者，約2/3在出院時有一定程度的葡萄糖耐受不良，具有高血糖、抗胰島素性，并表現出胰島素分泌缺陷[29]。這些可能與炎癥及免疫反應介導的胰島細胞損傷有關。

4總結

嚴重燒傷后患者糖代謝、炎癥及免疫反應調節的紊亂廣泛存在，而應激性高血糖與免疫反應有著密切的相關性，并主要通過炎癥反應相關聯。燒傷后持續的高血糖狀態會明顯促進炎癥反應的進展;Th17與Treg細胞對炎癥的調節作用也不可忽視;炎癥反應對血糖代謝的胰島素路徑有著顯著的抑制作并可以通過酶途徑影響肝臟的糖代謝途徑，同時嚴重燒傷后的炎癥及免疫反應也可能對胰島功能造成了破壞。這些證據表明在糖代謝與炎癥反應之間存在相互促進的環路。而Th17、Treg作為燒傷后患者炎癥反應的重要調節細胞，可能以炎癥反應為橋梁進一步與燒傷后糖代謝相互作用，因此，探尋燒傷后血糖水平與Th17/Tregs比例之間的平衡點及可能的機制，將為對燒傷后血糖的控制及減輕炎癥反應提供新的思路。

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收稿日期：2020-02-27;修回日期：2020-03-16

編輯/成森