IL-10基因-819T/C多態(tài)性與糖尿病腎病易感性的Meta分析

胡玲 王思思 周樂汀

摘要：目的? 評價白細胞介素10（IL-10）基因-819T/C多態(tài)位點與糖尿病腎病（DN）易感性的關(guān)系。方法? 檢索PubMed、Embase、Medline、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫中與IL-10基因-819T/C多態(tài)性及DN發(fā)病相關(guān)的研究，檢索時間為建庫至2019年10月，使用紐卡斯爾渥太華（NOS）標準對納入文獻進行質(zhì)量評價。以發(fā)病風險比值比（OR）及95%可信區(qū)間（CI）為效應指標，使用STATA12.0進行統(tǒng)計學分析。結(jié)果? 共納入7項病例對照研究，其中實驗組均為DN患者，對照組為糖尿病（DM）患者或健康對照者（HC）。Meta分析結(jié)果顯示：①DN組與對照組相比，IL-10基因-819T/C位點在等位基因模型（C vs. T：OR=0.999，P=0.990）、純合子模型（CC vs. TT：OR=1.040，P=0.713）、顯性模型（TC+CC vs. TT：OR=1.052，P=0.561）、隱性模型（CC vs. TC+TT：OR=0.993，P=0.954）、雜合子模型（TC vs. TT：OR=1.039，P=0.679）上的差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;②地區(qū)亞組分析顯示，在亞洲及中國人群中，DN組與對照組在各遺傳模型上的差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論? IL-10基因-819T/C多態(tài)性不增加DN易感性，在亞洲及中國地區(qū)人群中可得到類似結(jié)論，但仍需高質(zhì)量的研究進一步驗證。

關(guān)鍵詞：IL-10基因;-819T/C多態(tài)性;糖尿病腎病;易感性

Abstract：Objective? To evaluate the relationship between interleukin 10 （IL-10） gene-819T/C polymorphism and susceptibility to diabetic nephropathy （DN）.Methods? To search the studies related to IL-10 gene-819T/C polymorphism and DN incidence in PubMed， Embase， Medline， China HowNet， Weipu database， Wanfang database. The search time was from the establishment of the database to October 2019， use The Newcastle Ottawa （NOS） standard evaluates the quality of the included literature. Taking morbidity risk ratio （OR） and 95% confidence interval （CI） as the effect indicators， STATA12.0 was used for statistical analysis.Results? A total of 7 case-control studies were included， in which the experimental group was all patients with DN， and the control group was patients with diabetes （DM） or healthy controls （HC）. Meta analysis results showed that： ①Compared with the control group in the DN group，IL-10 gene-819T / C locus is in allele model （C vs. T： OR=0.999， P=0.990）， homozygous model （CC vs. TT： OR=1.040， P=0.713）， dominant Model （TC+CC vs. TT：OR=1.052， P=0.561）， recessive model （CC vs. TC+TT：OR=0.993， P=0.954）， heterozygous model （TC vs. TT：OR=1.039，P=0.679）， there was no statistically significant difference（P>0.05）; ②Analysis of regional subgroups showed that in Asian and Chinese populations， there were no statistically significant differences in genetic models between the DN group and the control group（P>0.05）. Conclusion? The IL-10 gene-819T/C polymorphism does not increase the susceptibility to DN. Similar conclusions can be obtained in populations in Asia and China， but high-quality research is still needed to further verify.

Key words：IL-10 gene;-819T / C polymorphism;Diabetic nephropathy;Susceptibility

糖尿病腎病（DN）是糖尿病（DM）常見的微血管并發(fā)癥之一，也是患者死亡的重要原因，其主要表現(xiàn)為尿白蛋白排泄率增加和腎功能減退[1]。研究顯示[2]，炎性細胞因子是DN發(fā)病的重要因素之一。白細胞介素10（IL-10）是由輔助性T細胞產(chǎn)生的一種有效的免疫調(diào)節(jié)細胞因子，具有抗炎和免疫抑制雙重作用[3]。Mysliwska J等[4]研究發(fā)現(xiàn)，DN患者血清IL-10濃度升高與腎臟損傷程度密切相關(guān)。同時，咸偉等[5]發(fā)現(xiàn)，DN患者血清IL-10的水平隨DN分級的增加呈上升趨勢。IL-10基因位于染色體1q31-32區(qū)域，由4個內(nèi)含子及5個外顯子組成[6]，IL-10基因啟動子區(qū)域存在多個核苷酸多態(tài)位點，IL-10-819T/C位點突變可能導致啟動子序列的改變，調(diào)控下游mRNA含量，導致IL-10表達異常[6]。目前有部分關(guān)于IL-10基因-819T/C多態(tài)性及DN易感性的研究，但其結(jié)論仍是存在爭議的[8-14]。因此本研究運用Meta分析方法，旨在對IL-10-819T/C多態(tài)性與DN易感性間的關(guān)系進行綜合評估，以獲得更加可靠的結(jié)論。

1資料與方法

1.1文獻檢索策略? 檢索PubMed、Embase、Medline、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等全文數(shù)據(jù)庫。英文檢索關(guān)鍵詞為：“Interleukin-10”O(jiān)R“IL-10”O(jiān)R“IL-10 gene”O(jiān)R“-819T/C”O(jiān)R“rs1800871”AND“Diabetic nephropathy”O(jiān)R“diabetic kidney disease”O(jiān)R “DN”O(jiān)R“DKD”。中文檢索關(guān)鍵詞主要包括：“IL-10”O(jiān)R“IL-10基因”O(jiān)R“-819T/C”O(jiān)R“rs1800871”O(jiān)R“白細胞介素10”AND“糖尿病腎病”O(jiān)R“糖尿病相關(guān)腎臟疾病”，檢索時間截止至2019年10月。

1.2文獻納入與排除標準

1.2.1納入標準? ①基于人類的研究;②納入研究為病例對照研究;③實驗組為DN患者，對照組為DM患者或健康人群;④文獻中數(shù)據(jù)完整，或可計算出相關(guān)實驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。

1.2.2排除標準? ①相關(guān)的綜述及動物實驗;②非基于-819T/C多態(tài)位點的研究;③重復發(fā)表的文獻;④文獻中等位基因及基因型數(shù)據(jù)無法獲得。

1.3文獻數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價? 由2名研究者獨立完成文獻篩選和資料提取，意見不一致時通過第3位研究者協(xié)助解決。提取作者、發(fā)表時間、地區(qū)、國家、樣本量大小、等位基因分布數(shù)據(jù)、基因型分布數(shù)據(jù)等相關(guān)資料。采用紐卡斯爾渥太華（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）量表[7]進行質(zhì)量評估，內(nèi)容包含納入人群的選擇（共4分）、組間可比性（共2分）和暴露（共3分）。以上3部分總得分9分，得分>7分被認為是高質(zhì)量文獻，4～7分為中等質(zhì)量文獻。

1.4統(tǒng)計學分析? 采用Stata 12.0進行統(tǒng)計分析，通過計算發(fā)病風險比值比（odds ratio，OR）及95%可信區(qū)間（confidence? interval，CI）來評估IL-10-819T/C多態(tài)位點與DN易感性的關(guān)系。本研究應用的遺傳模型包含等位基因模型（C vs. T）、純合子模型（CC vs. TT）、顯性模型（TC+CC vs. TT）、隱性模型（CC vs. TT+TC）、雜合子模型（CT vs. TT）。本研究采用Q檢驗探究各研究間的異質(zhì)性，若P>0.1，提示各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應模型進行分析，反之提示各研究之間異質(zhì)性較大，選用隨機效應模型。敏感性分析通過逐一排除任何一篇文獻后進行Meta分析，觀察剔除某一文獻后對效應指標的影響，若效應指標較前類似，提示結(jié)果較可靠。通過Bgger's檢驗評估發(fā)表偏倚，若P>0.05提示無明顯發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果? 根據(jù)檢索策略初檢出文獻91篇，根據(jù)納入排除標準，嚴格篩選納入7篇病例對照研究[8-14]，其中中文文獻1篇，英文6篇，共包括DN患者1324例，單純DM患者475例，健康對照者1979例，有5項研究來自亞洲人群。納入文獻使用NOS量表進行質(zhì)量評估，評分在6～7分，提示納入文獻質(zhì)量中等，見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果? DN組與對照組相比，IL-10基因-819T/C多態(tài)位點在5種遺傳模型中均無明顯統(tǒng)計學差異：等位基因模型（C vs. T）：OR=0.999，95%CI（0.857，1.164），P=0.990;純合子模型（CC vs. TT）：OR=1.040，95%CI（0.844，1.280），P=0.713;顯性模型（CC+CT vs. TT）：OR=1.052，95%CI（0.886，1.249），P=0.561;隱性模型（CC vs. CT+TT）：OR=0.993，95%CI（0.790，1.248），P=0.954;雜合子模型（CT vs. TT）：OR=1.039，95%CI（0.865，1.249），P=0.679。將地區(qū)進行亞組分析，其中有5篇研究涉及亞洲人群，結(jié)果顯示DN組及對照組相比，亞洲人群在5種遺傳模型上均無統(tǒng)計學差異（P>0.05），提示IL-10基因-819T/C多態(tài)性不增加亞洲人群DN發(fā)病風險;根據(jù)對照人群進行亞組分析，其中有7篇文獻實驗組為DN患者、對照組為健康人群，兩組對比未發(fā)現(xiàn)IL-10-819T/C多態(tài)性與DN易感性有明顯的相關(guān)性（P>0.05）。納入文獻中有3篇將DN患者與單純DM患者進行對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-10基因-819T/C多態(tài)性在兩組間并無明顯統(tǒng)計學差異（P>0.05），見表2。

2.3敏感性分析? 逐一剔除任意一篇文獻，再計算OR及95%CI，在各遺傳模型上得出結(jié)論較前類似，提示該研究結(jié)果穩(wěn)定性較強，以等位基因模型（C vs. T）為例，見圖1。

2.4發(fā)表偏倚? 本研究應用Bgger's檢驗進行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在5種遺傳模型中P均>0.05，提示該研究不存在發(fā)表偏倚：等位基因模型（C vs.T），P=0.087;純合子模型（CC vs.TT），P=0.427;顯性模型（CC+CT vs.TT），P=0.703;隱性模型（CC vs.CT+TT），P=0.896;雜合子模型（CT vs.TT），P=0.839。

3討論

隨著生活方式的改變，我國DM患病率呈逐年遞增趨勢，2017年我國DM患病率為10.9%，位居世界第一。DN是DM最常見的并發(fā)癥之一，是導致終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）的主要病因，一旦進展至ESRD，患者需要接受腎臟替代治療，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，同時會給家庭帶來嚴重的經(jīng)濟壓力[15]。DN的發(fā)病機制較復雜，目前認為其與糖代謝異常、氧化應激、炎癥反應、自噬、外泌體等相關(guān)。有研究指出，DM患者體內(nèi)炎癥因子的變化可影響DM相關(guān)并發(fā)癥的進展。長期處于微炎癥狀態(tài)的DN患者，可能是造成DN惡化的主要因素之一[16]。

IL-10是一種多效能因子，能加速某些細胞的增殖及凋亡，并可干預其他免疫因子[16]。有研究表明[17]，在腎臟中IL-10可增加某些生長因子、細胞因子和趨化因子的合成及分泌，誘導系膜細胞過度增殖、細胞外基質(zhì)分泌增加，導致腎小球硬化和間質(zhì)纖維化，最終導致ESRD的發(fā)生。IL-10的分泌水平75%是由遺傳決定的。IL-10基因在其啟動子區(qū)域存在3種常見的單核苷酸多態(tài)性，分別是-1082G/A、-819T/C、-592A/C， -819T/C該位點的突變可以影響IL-10的轉(zhuǎn)錄活性及血清學表達[6]，這種改變可能和DN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[8-10]。

Yin Q等[13]開展了中國人群IL-10-819T/C位點多態(tài)性的檢測，發(fā)現(xiàn)兩組等位基因和基因型分布組間無明顯差異。馬東紅等[14]研究發(fā)現(xiàn)，IL-10-819T/C多態(tài)性未增加中國北方人群罹患DN風險。Mtiraoui N等[9]研究發(fā)現(xiàn)，IL-10-819T/C多態(tài)位點中，DN組中CC基因型明顯高于單純DM組。Chavarria-Buenrostro LE等[8]研究發(fā)現(xiàn)，DN患者中IL-10啟動子區(qū)構(gòu)成的-1082A/-819T/-592C（ATC）或-1082G/-819T/-592A（GTA）單倍體明顯高于正常對照組。Fathy SA等[10]研究發(fā)現(xiàn)，DN患者中IL-10啟動子區(qū)域構(gòu)成的-1082G/-819C/-592C（GCC）單倍體顯著低于非DN患者（P<0.05），這提示IL-10基因-819T/C多態(tài)位點在多位點突變的協(xié)同作用中起著重要作用。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-10基因-819T/C多態(tài)位點在5種遺傳模型中均無統(tǒng)計學差異，且在進一步亞組分析發(fā)現(xiàn)IL-10基因-819T/C多態(tài)性不增加亞洲及中國地區(qū)DN易感性。此外，整體人群在純合子模型、顯性模型、雜合子模型上均無明顯異質(zhì)性，在等位基因模型及隱性模型中存在一定異質(zhì)性，但將地區(qū)進行亞組分析后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性明顯降低，提示異質(zhì)性可能來源于不同地區(qū)。剔除任一文獻后，綜合效應指標較前類似。同時Bgger's檢驗提示該研究不存在明顯發(fā)表偏倚，提示該研究得出結(jié)論較可靠穩(wěn)健。

本研究結(jié)果顯示，IL-10基因-819T/C多態(tài)性與DN易感性無明顯關(guān)聯(lián)。分析原因如下：①納入文獻數(shù)目有限，樣本量偏小;②DN受到多種環(huán)境因素的影響，包括持續(xù)的高血糖、高血壓、蛋白尿等，同時目前研究發(fā)現(xiàn)多種基因多態(tài)性與DN發(fā)生發(fā)展相關(guān)。本研究并未考慮基因與環(huán)境、基因與基因之間的相互作用;③IL-10基因存在多個核苷酸多態(tài)位點（-819T/C、-1082G/A、-592A/C），本研究并未考慮IL-10基因多個多態(tài)位點之間的關(guān)聯(lián);④納入文獻共7篇，其中5篇為基于亞洲人群的研究，其他地區(qū)研究較少，降低了人群的代表性;且種族不同，遺傳背景會發(fā)生改變，對遺傳變異有一定的緩沖作用。

總之，IL-10基因-819T/C多態(tài)位點可能與DN易感性無相關(guān)性，但本研究納入文獻數(shù)量較少，故仍需開展大樣本、高質(zhì)量的研究評估IL-10基因-819T/C多態(tài)位點與DN易感性之間的關(guān)系。

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編輯/肖婷婷