直腸癌新輔助放化療與手術(shù)間隔時(shí)間對(duì)臨床和腫瘤學(xué)結(jié)局的影響

楊建國(guó) 陳清偉 李金豆

摘要：目的? 評(píng)估延長(zhǎng)局部進(jìn)展期中、低位直腸癌放療后手術(shù)間隔時(shí)間至70天對(duì)短期臨床結(jié)局及腫瘤學(xué)結(jié)局的影響。方法? 新輔助放化療局部進(jìn)展期直腸癌患者，根據(jù)放療后與手術(shù)間隔時(shí)間分為短間隔組（<70天）58例和長(zhǎng)間隔組（≥70天）65例，分析手術(shù)間隔時(shí)間與手術(shù)難度、術(shù)后并發(fā)癥、病理完全緩解、無(wú)疾病生存期及總生存期的關(guān)系。結(jié)果? 兩組患者基本信息、新輔助放化療前腫瘤臨床特征比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。長(zhǎng)間隔組手術(shù)時(shí)間高于短間隔組，短間隔組中低位直腸癌保肛率（62.07%）高于長(zhǎng)間隔組（55.38%），短間隔組吻合口瘺發(fā)生率（2.78%）低于長(zhǎng)間隔組（13.89%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。短間隔組降期率高于長(zhǎng)間期組（P<0.05）;長(zhǎng)間隔組術(shù)后病理完全緩解率（16.92%）高于短間隔組（15.52%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;多因素分析顯示病理完全緩解與間隔時(shí)間無(wú)關(guān)。中位隨訪時(shí)間為39（6～84）個(gè)月，短間隔組3年無(wú)疾病進(jìn)展期為75.86%，高于長(zhǎng)間隔組的66.20%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。短間隔組3年總生存期為86.20%，長(zhǎng)于長(zhǎng)間隔組的83.10%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論? 局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療后延長(zhǎng)手術(shù)間隔時(shí)間至70天會(huì)增加手術(shù)時(shí)間，但對(duì)保肛率、病理完全緩解率、短期臨床結(jié)局以及腫瘤學(xué)結(jié)局無(wú)明顯影響。

關(guān)鍵詞：新輔助放化療;直腸癌;病理完全緩解;腫瘤學(xué)結(jié)局

Abstract：Objective? To evaluate the effect of prolonging the interval between local and advanced rectal cancer surgery after radiotherapy to 70 d on short-term clinical outcomes and oncological outcomes.Methods? Neoadjuvant radiotherapy and chemotherapy patients with locally advanced rectal cancer were divided into short-interval group （<70 d） 58 cases and long-interval group （≥70 d） 65 cases according to the interval between radiotherapy and surgery. The interval between surgery and difficulty of surgery and postoperative complications were analyzed.Syndrome，pathological complete remission， disease-free survival and overall survival.Results The basic information of the two groups of patients and the clinical characteristics of the tumor before neoadjuvant radiotherapy and chemotherapy were compared，the difference was not statistically significant （P>0.05）. The operation time of the long-interval group was higher than that of the short-interval group， the anus-preserving rate （62.07%） of middle and low rectal cancer in the short-interval group was higher than that of the long-interval group （55.38%）， and the incidence of anastomotic leakage （2.78%） in the short-interval group was lower than that of the long-interval group interval group （13.89%）， but the difference was not statistically significant （P>0.05）.The rate of decline in the short interval group was higher than that in the long interval group（P<0.05）; the pathological complete remission rate （16.92%） in the long interval group was higher than that in the short interval group （15.52%）， but the difference was not statistically significant （P>0.05）; multivariate analysis showed the complete remission of the pathology has nothing to do with the interval time. The median follow-up time was 39 （6 to 84） months. The 3-year period of disease-free progression in the short-interval group was 75.9%， which was higher than 66.20% in the long-interval group. The 3-year overall survival time of the short-interval group was 86.20%， longer than that of the long-interval group 83.10%， but the difference was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion? Prolonged operation interval to 70 d after neoadjuvant radiotherapy and chemotherapy for locally advanced rectal cancer will increase the operation time， but it has no significant effect on the rate of anus preservation， pathological complete remission rate， short-term clinical outcome and oncological outcome.

Key words：Neoadjuvant radiochemotherapy;Rectal cancer;Pathological complete remission; Oncological outcome

近年來(lái)結(jié)直腸癌（colorectal cancer）發(fā)病率逐年升高，已經(jīng)成為第2大導(dǎo)致死亡的癌癥[1]。對(duì)于局部進(jìn)展期直腸癌，術(shù)前新輔助放化療后再行TME手術(shù)已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，新輔助放化療使得腫瘤局部得到有效控制，使腫瘤退縮，增加保肛率，減少腫瘤局部復(fù)發(fā)，與術(shù)后放化療相比更能夠改善患者預(yù)后[2-4]。然而，放療結(jié)束后與TME手術(shù)的時(shí)間間隔仍存在爭(zhēng)議。有研究顯示[5]，間隔6～8周手術(shù)其腫瘤退縮、降期、保肛率及病理完全緩解率均優(yōu)于2周。此后末次放療與手術(shù)時(shí)間間隔6～8周被認(rèn)為是最合適的手術(shù)時(shí)間。近年來(lái)NCCN指南推薦直腸癌長(zhǎng)程放療后手術(shù)間隔時(shí)間從4～6周增加到現(xiàn)在的5～12周[6]，可見(jiàn)適當(dāng)延長(zhǎng)手術(shù)間隔時(shí)間能夠給局部進(jìn)展期直腸癌患者帶來(lái)更多的獲益，甚至對(duì)于放化療后臨床病理完全緩解的低位直腸癌患者免于手術(shù)。然而，一些研究認(rèn)為延長(zhǎng)新輔助放化療后手術(shù)間隔時(shí)間并不能增加腫瘤退縮及病理完全緩解率，反而會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生以及不良的腫瘤學(xué)預(yù)后，甚至可能會(huì)增加腫瘤局部進(jìn)展、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)時(shí)間[7-9]。本研究通過(guò)分析新輔助放化療后間隔手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)至70天，對(duì)短期臨床結(jié)局、腫瘤退縮、病理完全緩解率以及術(shù)后腫瘤學(xué)結(jié)局的影響，旨在探索直腸癌新輔助放療后合適的手術(shù)時(shí)間，為臨床治療提供理論參考。

1資料與方法

1.1一般資料? 選擇2014年1月～2017年1月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2890例直腸癌患者中的157例新輔助放化療后行根治性手術(shù)切除的局部進(jìn)展期（cT3/T4或N+）直腸癌患者。完整收集術(shù)前、術(shù)后及隨訪相關(guān)資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲;②病理診斷明確的直腸腺癌（包括粘液腺癌）;③腫瘤無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;④中位直腸癌（距離肛緣：5～10 cm）或者低位直腸癌（距離肛緣<5 cm）直腸癌;⑤長(zhǎng)程放療：45～50.4 Gy，分為25～28次，1.8～2.0 Gy/次;⑥有完整的手術(shù)及隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他病理類(lèi)型直腸癌;②高位直腸癌（距離肛緣：5～10 cm）;③短程放療：25 Gy，分為5次，5 Gy/次;④資料不完善病例。最終納入123例患者，根據(jù)放療結(jié)束至手術(shù)的時(shí)間間隔分為短間隔組（<70天）58例，長(zhǎng)間隔組（≥70天）65例。

1.2方法

1.2.1新輔助放化療前評(píng)估? 所有患者在新輔助放化療前均進(jìn)行腫瘤和體格檢查評(píng)估，包括直腸指檢查、血液生化檢查、癌胚抗原（CEA）、糖鏈抗原（CA19-9）、纖維結(jié)腸鏡檢查以及組織病理檢查。胸部、腹部、盆腔的計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）排除肝、肺等遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。盆腔高分辨率磁共振成像（MRI）對(duì)直腸腫瘤浸潤(rùn)深度、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、距離肛緣距離、最大長(zhǎng)徑、環(huán)周切緣（CRM）以及壁外血管侵犯（EMVI）等。

1.2.2新輔助放化療過(guò)程? 放療為長(zhǎng)程放療，劑量為45～50.4 Gy，分為25～28次，1.8～2.0 Gy/次，每周連續(xù)放療5次，在5周半內(nèi)完成。放療的同時(shí)予以825 mg/m2的卡培他濱片（羅氏制藥，藥品批號(hào)H20073023，規(guī)格：500 mg/片）2次/d口服。放療結(jié)束后至手術(shù)期間，予標(biāo)準(zhǔn)的卡培他濱和注射用奧沙? 利鉑（江蘇恒瑞制藥，藥品批號(hào)H20000337，規(guī)格： 50 mg/支）方案化療2周期。每周期包括第1天靜脈注射奧沙利鉑130 mg/m2，卡培他濱片1000 mg/m2，第1天和第14天口服2次。

1.2.3術(shù)前評(píng)估? 術(shù)前行直腸指檢、胸部、腹部、盆腔的增強(qiáng)（CT）排除遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移;盆腔高分辨率磁共振成像（MRI）對(duì)直腸腫瘤局部再次評(píng)估，包括直腸腫瘤浸潤(rùn)深度、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、環(huán)周切緣（CRM）以及壁外血管侵犯（EMVI）以及MRi-TRG分級(jí)（Mandard腫瘤退縮分級(jí)）。

1.2.4隨訪? 術(shù)后前2年內(nèi)每3～6個(gè)月就診1次，隨訪內(nèi)容包括直腸指診、血常規(guī)、肝腎功能檢測(cè)和消化道癌譜檢查（包括CEA、CA19-9及AFP）水平檢查。每6個(gè)月進(jìn)行1次胸部、腹部及盆腔增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）檢查。術(shù)后每1～2年進(jìn)行1次結(jié)腸鏡檢查。3年無(wú)病生存期（DFS）和總生存期（OS）被收集。無(wú)病生存期定義為手術(shù)日期和復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移日期之間的時(shí)間。總生存期定義為手術(shù)日期與死亡日期或最后隨訪之間的時(shí)間。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)? 比較兩組基線資料[性別、年齡、CEA、CA19-9、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、腫瘤最大長(zhǎng)徑、腫瘤位置、腫瘤病理類(lèi)型、腫瘤分化程度、ASA分級(jí)、臨床T分期、臨床N分期、臨床TN分期、磁共振環(huán)周切緣、磁共振壁外血管侵犯]、手術(shù)資料[手術(shù)時(shí)間、估計(jì)失血量、手術(shù)方法（開(kāi)腹、腹腔鏡、機(jī)器人）、手術(shù)術(shù)式以及預(yù)防性造口情況]、術(shù)后短期臨床結(jié)局（住院時(shí)間、肛門(mén)排氣時(shí)間、肛門(mén)排便時(shí)間、進(jìn)食流質(zhì)飲食時(shí)間、引流管拔出時(shí)間、30天再入院、30天再手術(shù)、30天死亡率）、術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后病理資料（T分期、N分期、淋巴檢出數(shù)目、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目以及腫瘤退縮情況）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析? 采用SPSS 21.0軟件完成統(tǒng)計(jì)分析，非參數(shù)數(shù)據(jù)用M（Q25～Q75）表示，用？字2檢驗(yàn)分類(lèi)變量，秩和檢驗(yàn)連續(xù)變量。應(yīng)用Logistic分析影響病理完全緩解因素（CEA水平、CA19-9水平、臨床T分期、放化療前淋巴結(jié)陽(yáng)性、磁共振EMVI、腫瘤分化程度以及放療后手術(shù)間隔時(shí)間）。邏輯回歸分析中的數(shù)據(jù)以優(yōu)勢(shì)比、95%置信區(qū)間和P表示。Kaplan-Meier估計(jì)用于分析3年無(wú)病生存期（DFS）和總生存期（OS），并繪制出生存曲線及無(wú)疾病生存期曲線。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1患者基線資料比較? 123例患者新輔助放化療后行全系膜切除（TME）術(shù)，其中男性81例，女性42例;ASA分級(jí)中Ⅰ～Ⅲ級(jí)分別為13例、98例、12例，無(wú)IV級(jí)患者;治療前CEA水平正常57例，CA19-9正常36例，短間隔組CA19-9異常多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。T3、T4分別為65、58例;N0、N1及N2分別為16、33及74;磁共振環(huán)周切緣陽(yáng)性及壁外血管侵犯陽(yáng)性分別為100例、73例。腫瘤類(lèi)型包括腺癌97例、粘液腺癌26例，中、高分癌89例。其中短間隔組年齡55.5（27～77）歲，BMI 22.28（18.07～30.11），長(zhǎng)間隔組年齡60（18～79）歲，BMI 22.27（15.57～27.66），兩組年齡、BMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），余指標(biāo)比較見(jiàn)表1。

2.2兩組術(shù)前特征及術(shù)后短期結(jié)局比較? 所有患者行新輔助放化療后至手術(shù)期間未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。其中72例患者行直腸前切除術(shù)（LAR），51例患者行腹會(huì)陰聯(lián)合直腸切除術(shù)（APR）。短間隔組中、低位直腸癌保肛率為62.07%（36/58）高于長(zhǎng)間隔組的55.38%（36/65），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。LAR手術(shù)中行預(yù)防性回腸或者橫結(jié)腸造口率為79.17%（57/72）。腹腔鏡輔助手術(shù)占91.87%，其余為機(jī)器人輔助手術(shù)4例，傳統(tǒng)手術(shù)5例，腹腔鏡中轉(zhuǎn)開(kāi)腹1例。住院期間總共33例出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，其中吻合口瘺6例，其中短間隔組吻合口瘺發(fā)生率為2.78%（1/36），低于長(zhǎng)間隔組吻合口瘺發(fā)生率的13.89%（5/36），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。7例患者于出院后30天非計(jì)劃再入院，1例患者因吻合口瘺行急診橫結(jié)腸造口手術(shù)，無(wú)30天內(nèi)死亡患者，見(jiàn)表2。

2.3術(shù)后病理檢查結(jié)果? 術(shù)后病檢中T0期有21例，其中20例淋巴結(jié)均為陰性，1例淋巴結(jié)為陽(yáng)性，有20例達(dá)到病理完全緩解（PCR），病理完全緩解率為16.26%。77例術(shù)后病理檢查淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移，占總數(shù)62.60%，短間隔組TN分期降期率為68.97%（40/58），高于長(zhǎng)間隔組的50.77%（33/65），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。TRG分級(jí)中20例達(dá)到完全緩解（TRG0），56例達(dá)到部分緩解（TRG1～2），47例無(wú)明顯緩解（TRG3）。Logistic分析結(jié)果顯示病理完全緩解與放療前CEA水平、放化療前臨床T分期、放療前淋巴結(jié)陽(yáng)性以及間隔時(shí)間無(wú)關(guān)，與腫瘤分化程度及放化療前磁共振EMVI（-）有關(guān)，見(jiàn)表3、表4。

2.4腫瘤學(xué)結(jié)局? 所有患者中有76.42%（94/123）行術(shù)后輔助化療，其中短間隔組44例，長(zhǎng)間隔組50（？字2=0.019，P=0.890）。短間隔組和長(zhǎng)間隔組分別有41、42例予以?shī)W沙利鉑、卡培他濱聯(lián)合化療，其余化療方案10例，（？字2=3.754，P=0.289）。中位隨訪時(shí)間為39（6～84）月，短間隔組中位隨訪時(shí)間39（6～84）個(gè)月，長(zhǎng)間隔組中位隨訪時(shí)間38（15～73）個(gè)月（Z=-1.298，P=0.194）。3年無(wú)疾病進(jìn)展期在短間隔組為75.86%，長(zhǎng)間隔組為66.20%（？字2=1.053，P=0.305）。兩組患者3年總生存期大致相同，分別為86.20%，83.10% （？字2=0.169，P=0.681），見(jiàn)圖1、圖2。

3討論

直腸癌新輔助放化療后行標(biāo)準(zhǔn)的TME手術(shù)的間隔時(shí)間目前仍然存在較大的爭(zhēng)議。多數(shù)研究認(rèn)為適當(dāng)延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間間隔能夠更好減少局部復(fù)發(fā)率，但延長(zhǎng)具體時(shí)間仍沒(méi)有確定。本研究將時(shí)間間隔延長(zhǎng)至70 d，分析了手術(shù)情況、術(shù)后并發(fā)癥、病理檢查結(jié)果及腫瘤學(xué)結(jié)局。

有研究顯示，與手術(shù)間隔7周相比，新輔助放化療后11周再行手術(shù)治療會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥，并且影響全系膜切除的系膜質(zhì)量，增加了局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[7]。增加手術(shù)間隔時(shí)間能夠使腫瘤進(jìn)一步就退縮，可以使得患者獲得充分的新輔助化療時(shí)間，增加完全病理緩解可能[10-12]，但隨著手術(shù)間隔時(shí)間的延長(zhǎng)，放療區(qū)域組織纖維化嚴(yán)重，導(dǎo)致手術(shù)難度增加，R0切除降低，增加手術(shù)及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[13]，與間隔6周相比，間隔11周再手術(shù)治療盆腔纖維化程度更高[14]。本研究發(fā)現(xiàn)延長(zhǎng)手術(shù)間隔時(shí)間至70天后，手術(shù)時(shí)間明顯增加，但術(shù)中出血量及術(shù)后并發(fā)癥無(wú)差異。手術(shù)時(shí)間增加可能原因是盆腔纖維化增加導(dǎo)致解剖間隙分解不清，需要更多時(shí)間辨認(rèn)正確的手術(shù)操作間隙，但是間隔時(shí)間延長(zhǎng)是的局部盆腔及腸管水腫逐漸消退，更有利于腸道重建，減少術(shù)后并發(fā)癥。

新輔助放化療后隨著間隔時(shí)間延長(zhǎng)，進(jìn)一步腫瘤退縮，腫瘤大小及距肛緣位置發(fā)生變化，可能增加中、低位直腸癌保肛率。但有研究認(rèn)為保肛率與手術(shù)間隔時(shí)間并沒(méi)有關(guān)系，延長(zhǎng)手術(shù)至60 d后保肛率反而降低[15]。本研究中兩組中低位直腸癌保肛率分別為62.07%，55.38%，延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間至70 d后并沒(méi)有增加保肛率。腫瘤退縮與腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)，達(dá)到一定時(shí)間后放療后生物學(xué)效應(yīng)減退，腫瘤細(xì)胞退縮減慢甚至停止，部分腫瘤隨著時(shí)間延長(zhǎng)再次進(jìn)展，導(dǎo)致延長(zhǎng)間隔時(shí)間反而降低保肛率。吻合口瘺是直腸前切術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥。有研究觀察到新輔助放化療后手術(shù)間隔時(shí)間延長(zhǎng)，吻合口瘺及盆腔膿腫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加增加[16]。本研究發(fā)現(xiàn)保肛手術(shù)中延長(zhǎng)手術(shù)間隔>70 d，吻合口瘺發(fā)生率增加，但納入的保肛患者中大多數(shù)進(jìn)行預(yù)防性造口術(shù)，減少?lài)?yán)重術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生，所以能夠觀察到的吻合口瘺相對(duì)減少。

后病理腫瘤退縮與腫瘤學(xué)結(jié)局相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，射線破壞腫瘤細(xì)胞DNA誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡與時(shí)間密切相關(guān)，隨著時(shí)間延長(zhǎng)腫瘤退縮越好，但大約有30%腫瘤行合適的新輔助放化療后腫瘤無(wú)退縮，甚至有6%患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。新輔助放化療后腫瘤退縮反應(yīng)越差預(yù)示著不良的腫瘤學(xué)結(jié)局，病理完全緩解預(yù)示著良好的預(yù)后，腫瘤的局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率降低，總生存期及無(wú)疾病進(jìn)展期得到提高[17，18]。放化療后延遲手術(shù)至10～11周，能夠獲得最高的病理完全緩解率（18.0%），但超過(guò)12周行手術(shù)的患者腫瘤降期及病理完全緩解率反而降低，并有研究認(rèn)為延長(zhǎng)間隔時(shí)間是腫瘤完全緩解唯一影響因素[19，20]。適當(dāng)延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間間隔能獲得更好的病理完全緩解率，但過(guò)度延長(zhǎng)手術(shù)間隔時(shí)間反而會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生，甚至出現(xiàn)等待期間腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本研究發(fā)現(xiàn)，短間隔組能夠獲得更好的腫瘤降期，但兩組的病理完全緩解率無(wú)明顯差異。多因素分析也顯示腫瘤完全緩解與腫瘤分化程度及放化療前磁共振EMVI（-）有關(guān)，與手術(shù)時(shí)間間隔無(wú)關(guān)，延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間并不能增加病理完全緩解率。

有研究發(fā)現(xiàn)延長(zhǎng)手術(shù)至8周以后，患者的5年總生存期及無(wú)疾病進(jìn)展期均低于8周組[21]。但一項(xiàng)薈萃分析顯示<6～8周手術(shù)與>6～8周手術(shù)的5年生存期及無(wú)疾病進(jìn)展期無(wú)差異[22]。本研究中<70天的3年總生存期及無(wú)疾病生存期優(yōu)于長(zhǎng)間隔組。原因可能是適當(dāng)延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間間隔，使得腫瘤退縮更好，為達(dá)到R0切除提供機(jī)會(huì)，從而減少局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能性，但過(guò)度延長(zhǎng)間隔時(shí)間增加盆腔纖維化，使得腫瘤手術(shù)平面難以分清，增加手術(shù)難度，使得手術(shù)質(zhì)量減退，手術(shù)難度，甚至不能完成標(biāo)準(zhǔn)的TME手術(shù)，增加了局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，甚至部分腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展、失去最佳手術(shù)時(shí)間，使得患者的總生存期及無(wú)疾病進(jìn)展期降低。但最佳時(shí)間間隔仍然存在爭(zhēng)議。

本研究存在一些局限性。首先，本研究是單中心回顧性研究，可能存在選擇偏倚;雖然收集了大量的基礎(chǔ)信息，但是仍可能存在信息偏倚。其次，結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移多發(fā)生于術(shù)后前3年，本研究中近3年行新輔助放化療的患者多，多數(shù)患者隨訪時(shí)間在3年左右，隨訪時(shí)間不充分。再次，術(shù)后并發(fā)癥統(tǒng)計(jì)中，未按照Clavien-Dindo 并發(fā)癥進(jìn)行分級(jí)，籠統(tǒng)的分析所有并發(fā)癥。最后，術(shù)后輔助化療、化療方案及化療次數(shù)均可能影響患者術(shù)后病理結(jié)果及腫瘤學(xué)結(jié)局，但本研究未對(duì)此進(jìn)行分析。新輔助放化療后準(zhǔn)確的間隔時(shí)間，還需要大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)研究來(lái)確定，這可能為局部進(jìn)展期直腸癌患者帶來(lái)更好的腫瘤學(xué)結(jié)果。

綜上所述，局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療后延長(zhǎng)手術(shù)間隔時(shí)間至70 d會(huì)明顯增加手術(shù)時(shí)間，但對(duì)保肛率、病理完全緩解率、短期臨床結(jié)局以及腫瘤學(xué)結(jié)局無(wú)影響。腫瘤分化程度以及放化療前磁共振壁外血管侵犯是腫瘤病理完全緩解的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

參考文獻(xiàn)：

[1]Bray F，F(xiàn)erlay J，Soerjomataram I，et al.Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.

[2]Sung SY，Jang HS，Kim SH，et al.Oncologic Outcome and Morbidity in the Elderly Rectal Cancer Patients After Preoperative Chemoradiotherapy and Total Mesorectal Excision：A Multi-institutional and Case-matched Control Study[J].Ann Surg，2019，269（1）：108-113.

[3]Li Y，Wang J，Ma X，et al.A Review of Neoadjuvant Chemoradiotherapy for Locally Advanced Rectal Cancer[J].Int J Biol Sci，2016，12（8）：1022-1031.

[4]Huang MY，Lee HH，Tsai HL，et al.Comparison of efficacy and safety of preoperative Chemoradiotherapy in locally advanced upper and middle/lower rectal cancer[J].Radiat Oncol，2018，13（1）：53.

[5]Cotte E，Passot G，Decullier E，et al.Pathologic Response，When Increased by Longer Interval，Is a Marker but Not the Cause of Good Prognosis in Rectal Cancer：17-year Follow-up of the Lyon R90-01 Randomized Trial[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2016，94（3）：544-553.

[6]Benson AB，Venook AP，Al-Hawary MM，et al.Rectal Cancer，Version 2.2018， NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology[J].J Natl ComprCancNetw，2018，16（7）：874-901.

[7]Lefevre JH，Mineur L，Kotti S，et al.Effect of Interval（7 or 11 weeks）Between Neoadjuvant Radiochemotherapy and Surgery on Complete Pathologic Response in Rectal Cancer：A Multicenter，Randomized，Controlled Trial（GRECCAR-6）[J].J Clin Oncol，2016，34（31）：3773-3780.

[8]Rombouts AJM，Hugen N，Elferink MAG，et al.Treatment Interval between Neoadjuvant Chemoradiotherapy and Surgery in Rectal Cancer Patients：A Population-Based Study[J].Ann Surg Oncol，2016，23（11）：3593-3601.

[9]Zeng WG，Zhou ZX，Liang JW，et al.Impact of interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery for rectal cancer on surgical and oncologic outcome[J].J Surg Oncol，2014，110（4）：463-467.

[10]Iskander O，Courtot L，Tabchouri N，et al.Complete Pathological Response Following Radiochemotherapy for Locally Advanced Rectal Cancer：Short and Long-term Outcome[J].Anticancer Res，2019，39（9）：5105-5113.

[11]Lorimer PD，Motz BM，Kirks RC，et al.Pathologic Complete Response Rates After Neoadjuvant Treatment in Rectal Cancer：An Analysis of the National Cancer Database[J].Ann Surg Oncol，2017，24（8）：2095-2103.

[12]Maggiori L，Bretagnol F，Aslam MI，et al.Does pathologic response of rectal cancer influence postoperative morbidity after neoadjuvant radiochemotherapy and total mesorectalexcision[J]. Surgery，2014，155（3）：468-475.

[13]Silva GD，Berho M，Wexner S，et al.Histologic Analysis of the Irradiated Anal Sphincter[J].Diseases of the Colon&Rectum，2003，46（11）：1492-1497.

[14]Garcia-Aguilar J，Chow OS，Smith DD，et al.Effect of adding mFOLFOX6 after neoadjuvant chemoradiation in locally advanced rectal cancer：a multicentre，phase 2 trial[J].Lancet Oncol，2015，16（8）：957-966.

[15]Huntington CR，Boselli D，Symanowski J，et al.Optimal Timing of Surgical Resection After Radiation in Locally Advanced Rectal Adenocarcinoma：An Analysis of the National Cancer Database[J]. Ann Surg Oncol，2016，23（3）：877-887.

[16]van der Sluis FJ，Couwenberg AM，de Bock GH，et al.Population-based study of morbidity risk associated with pathological complete response after chemoradiotherapy for rectal cancer[J].Br J Surg，2020，107（1）：131-139.

[17]Zeng WG，Zhou ZX，Liang JW，et al.Impact of interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery for rectal cancer on surgical and oncologic outcome[J].J Surg Oncol，2014，110（4）：463-467.

[18]Mihmanli M，Kabul Gürbulak E，AkgünIE，et al.Delaying surgery after neoadjuvant chemoradiotherapy improves prognosis of rectal cancer[J].World J Gastrointest Oncol，2016，8（9）：695-706.

[19]Sloothaak DA，Geijsen DE，van Leersum NJ，et al.Optimal time interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery for rectal cancer[J].Br J Surg，2013，100（7）：933-939.

[20]Karagkounis G，Thai L，Mace AG，et al.Prognostic Implications of Pathological Response to Neoadjuvant Chemoradiation in Pathologic StageⅢRectal Cancer[J].Ann Surg，2019，269（6）：1117-1123.

[21]Sun Z，Adam MA，Kim J，et al.Optimal Timing to Surgery after Neoadjuvant Chemoradiotherapy for Locally Advanced Rectal Cancer[J].J Am Coll Surg，2016，222（4）：367-374.

[22]Petrelli F，Sgroi G，Sarti E，et al.Increasing the Interval Between Neoadjuvant Chemoradiotherapy and Surgery in Rectal Cancer：A Meta-analysis of Published Studies[J].Ann Surg，2016，263（3）：458-464.

編輯/肖婷婷