FIB-4、APRI指數對自身免疫性肝炎肝臟炎癥壞死的預測價值

陳薇 洪汝濤

摘要：目的? 通過分析自身免疫性肝炎（AIH）患者的血清學指標，探討基于4項因素的肝纖維化指數（FIB-4）和天冬氨酸氨基轉移酶-血小板比在指數（APRI）對AIH肝臟炎癥壞死程度的預測價值。方法? 選取2011年11月～2019年8月在我院經肝活檢確診的50例AIH患者，根據慢性肝炎分級分期標準，病理學分期≥G1、≥G2和≥G3分別定義為輕度炎癥壞死、明顯炎癥壞死和嚴重炎癥壞死，另選48例健康人群作為對照組，歸為G0期，收集年齡、PLT、ALT和AST等指標，計算FIB-4、APRI指數。結果? 不同肝臟炎癥壞死程度PLT、ALT、AST、FIB-4、APRI比較，差異有統計學意義（P<0.05）;PLT和ALT為明顯炎癥壞死（≥G2）的獨立預測因子。APRI對輕度炎癥壞死（≥G1）和明顯炎癥壞死（≥G2）的診斷效能最高，受試者工作特征曲線下面積（AUROC）分別為0.976，0.941，敏感度分別為94.00%，95.35%，特異度分別為97.92%，87.27%;FIB-4對嚴重炎癥壞死（≥G3）的診斷效能最高，AUROC為0.905，敏感度為92.86%，特異度為82.14%。結論? FIB-4、APRI指數對AIH炎癥壞死程度具有顯著預測意義，可能是監測AIH炎癥壞死程度的一種簡便標記物。

關鍵詞：自身免疫性肝炎;FIB-4指數;APRI指數;炎癥

Abstract：Objective? To analyze the serum index of patients with autoimmune hepatitis （AIH） andexplore the predictive value of liver fibrosis index based on 4 factors（FIB-4） and aspartate aminotransferase-platelet ratio index （APRI） for the degree of liver inflammation and necrosis.Methods? 50 patients with AIH diagnosed by liver biopsy in our hospital from November 2011 to August 2019 were selected. According to the classification criteria for chronic hepatitis， pathological staging≥G1，≥G2，and≥G3 were defined as mild inflammatory necrosis， significant inflammatory necrosisand severe inflammatory necrosis.Another 48 healthy people were selected as the control group and classified as G0 stage. The indicators such as age， PLT， ALT and AST were collected to calculate FIB-4 and APRI index.Results? There was statistically significant difference found in PLT， ALT， AST， FIB-4 and APRI between patients with different inflammation stages（P<0.05）.PLT and ALT wereindependent predictors of significant inflammatory necrosis （≥G2）.APRI had the highest diagnostic efficiencyfor mild inflammatory necrosis（≥G1） and significant inflammatory necrosis（≥G2），and the area under the receiver operating characteristic curve（AUROC） was 0.976，0.941，the sensitivity was 94.00%， 95.35%， andthe specificity was 97.92% and 87.27%，respectively.FIB-4 had the highest diagnostic efficiency for severe inflammatory necrosis（≥G3） with AUROC of 0.905，sensitivity of 92.86%，and specificity of 82.14%.Conclusion? FIB-4 and APRI index have significant predictivevalue for the degree of inflammatory necrosis of AIH， and may be convenient markers for monitoring the degree of inflammatory necrosis of AIH.

Key words：Autoimmune hepatitis;FIB-4 index;APRI index;Inflammation

自身免疫性肝炎（AIH）是一種以高免疫球蛋白G或γ-球蛋白血癥、特異性自身抗體陽性、肝組織界面性肝炎為特征的慢性肝病，其典型的生化表現是血清膽紅素和轉氨酶水平的升高，但并不能準確地反應組織學上的嚴重程度[1]。近年來，非侵入性血清學模型在慢性肝病肝纖維化中的診斷價值成為研究熱點，2015年世界衛生組織指南也已經推薦基于4項因素的肝纖維化指數（fibrosis index based on the 4 factors，FIB-4）、天冬氨酸氨基轉移酶-血小板比率指數（aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI）用于慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）肝纖維化的評估[2]，并且最近有研究顯示[3-5]，FIB-4、APRI指數對慢性肝病炎癥壞死程度的評估也有應用價值。本研究主要探討FIB-4、APRI指數對AIH肝臟炎癥壞死的預測價值，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選取2011年11月～2019年8月在安徽醫科大學第一附屬醫院經肝活檢確診的AIH患者共50例，診斷標準依據2008年國際AIH小組提出的AIH簡化診斷積分系統[6]，確診≥7分。對于不典型患者依據1999年提出的AIH傳統積分系統[7]進行評估，治療前評分>15分，治療后評分>17分可確診。排除病毒性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝損以及合并原發性膽汁性膽管炎、原發性硬化性膽管炎者。對照組選取48例年齡與性別相匹配的健康人群，病理學分期歸為G0期。

1.2方法

1.2.1數據采集? 包括年齡、性別、臨床癥狀、用藥史、飲酒史、嗜肝病毒感染史、是否合并其他系統疾病等基本信息。血常規、肝功能檢查為肝活檢前后1周采集。FIB-4、APRI指數的計算公式為：FIB-4=（Age（year）×AST（U/L）/（PLT（×109/L）×■）;APRI=[AST（U/L）/AST正常值上限（U/L）/PLT（×109）]×100。

1.2.2肝組織病理檢查? 所有患者均接受超聲引導下經皮肝穿刺檢查，活檢標本立即用福爾馬林固定、石蠟包埋，采用蘇木精伊紅染色，由高年資病理醫師進行分析。肝臟炎癥活動度分級參照慢性肝炎分級分期標準[8]分為G0～G4期，G0期：匯管區及周圍、小葉內無炎癥;G1期：匯管區炎癥，小葉內變性及少數點、灶狀壞死灶;G2期：輕度碎屑壞死，小葉內變性，點、灶狀壞死或嗜酸小體;G3期：中度碎屑壞死，小葉內變性、融合壞死或見橋接壞死;G4期：重度碎屑壞死，小葉內橋接壞死范圍廣，累及多個小葉。本研究中將炎癥壞死定義為：≥G1：輕度炎癥壞死;≥G2：明顯炎癥壞死;≥G3：嚴重炎癥壞死。

1.3統計學分析? 使用SPSS 22.0進行數據分析。計量資料均采用中位數（最小值，最大值）表示，組間變量的差異采用Kruskal-Wallis H檢驗，多因素二元Logistic回歸用于分析獨立危險因素，繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC），根據ROC曲線下面積（area under receiver operating characteristic curve，AUROC）、最佳截斷值、敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比評估FIB-4、APRI的診斷效能。P<0.05為差異具有統計學意義，P<0.001表示統計學意義顯著。

2結果

2.1一般資料? 共納入50例AIH患者，其中男性8例（16.00%），女性42例（84.00%），中位年齡53（28～84）歲，對照組共納入48例，男性8例（16.67%），女性40例（83.33%），中位年齡為53（32～77）歲。AIH患者的主要癥狀為黃疸者共33例（66.00%）、納差者共18例（36.00%）、乏力者共10例（20.00%）、皮膚瘙癢者共2例（4.00%），僅為肝功能異常者共9例（18.00%）。所有患者均為1型AIH，其中98.00%（49/50）患者的自身抗體陽性，有10.00%（5/50）的患者合并其他自身免疫性疾病，如類風濕性關節炎（1例）、系統性紅斑狼瘡（2例）、干燥綜合征（1例）、潰瘍性結腸炎（1例）。根據慢性肝炎分級分期標準，50例AIH患者中G1期7例（14.00%），G2期29例（58.00%），G3期12例（24.00%），G4期2例（4.00%），48例健康對照組歸類為G0期。

2.2血清學指標在肝臟炎癥壞死程度之間的比較? 除年齡外，PLT、ALT、AST、FIB-4、APRI在不同程度肝臟炎癥壞死比較，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.3血清學指標與明顯炎癥壞死（≥G2）的Logistic回歸分析? 進一步對PLT、ALT、AST、FIB-4、APRI行多因素二元Logistic回歸分析提示PLT、ALT為肝臟明顯炎癥壞死的獨立預測因子[OR（95%CI）PLT=0.993（0.986～1.000），P=0.047;OR（95%CI）ALT=1.010（1.005～1.016），P<0.001]。

2.4 PLT、ALT、FIB-4和APRI對肝臟炎癥壞死程度的診斷效能? FIB-4、APRI對輕度炎癥壞死（≥G1）、明顯炎癥壞死（≥G2）和嚴重炎癥壞死（≥G3）均具有顯著預測意義（P<0.001），且優于PLT、ALT。APRI對輕度炎癥壞死和明顯炎癥壞死的診斷效能更高，AUROC分別為0.976，0.941，敏感度分別為94.00%，95.35%，特異度分別為97.92%，87.27%;FIB-4對嚴重炎癥壞死的診斷效能更高，AUROC為0.905，敏感度為92.86%，特異度為82.14%，見圖1、表2。

3討論

AIH是一種由自身免疫反應介導的慢性肝病，由于發病率低，異質性高，其診斷和治療一直存在挑戰。肝組織學的評估是AIH診斷的主要標準之一，也是監測AIH治療反應和治療緩解效果的最有效手段，但是由于肝活檢的創傷較大，可重復性差，臨床上難以廣泛應用。近年來，非侵入性肝纖維化診斷模型的建立，為動態預測肝纖維化分期提供了可能性，然而在AIH中，即使是殘留的肝臟炎癥，也是肝纖維化、肝硬化進展的危險因素[9]。因此臨床上對AIH肝臟炎癥壞死程度的評估可能更為重要。

轉氨酶水平包括ALT和AST，是肝細胞損傷的良好指標。本研究中，AIH患者的ALT、AST水平均較對照組升高，在肝臟炎癥壞死程度比較，有顯著統計學意義（P<0.001）。金彩婷的研究[3]通過對CHB患者肝臟炎癥及纖維化無創性指標進行分析，也發現AST是肝臟明顯炎癥壞死的獨立預測因素，其AUROC為0.701，最佳截斷值29.5 U/L，但是靈敏度和特異度不高（0.621和0.690）。本研究中多因素二元Logistic回歸分析提示ALT為AIH明顯炎癥壞死的獨立預測因子，對肝臟炎癥壞死程度也有診斷價值，但ROC曲線顯示其最佳截斷值均為大于43 U/L，在區分輕度炎癥、明顯炎癥和重度炎癥壞死方面價值不大。可見，轉氨酶水平并不能準確反應組織學上的嚴重程度[1]。此外，本研究顯示PLT也是明顯炎癥壞死的獨立預測因素，但對肝臟炎癥壞死程度的預測價值較低。

FIB-4、APRI結合了年齡、PLT、ALT、AST等無創指標，雖然最初是在丙型肝炎病毒感染基礎上建立的，對慢性丙型肝炎肝纖維化的預測具有重要價值[10，11]，但近年來也被證明在CHB、非酒精性脂肪性肝病和自身免疫性肝病肝纖維化中均具有良好診斷價值[12-14]，在肝臟炎癥壞死程度的評估中的研究也逐漸增多。陸偉等[4]報道FIB-4、APRI對抗病毒治療期間CHB肝硬化廣泛壞死炎癥回歸（≤G1）具有顯著預測價值（P<0.01），在Wang H等[5]研究中，FIB-4、APRI診斷包括CHB、原發性膽汁性膽管炎和AIH在內的慢性肝病患者明顯炎癥壞死（G2～G4）的AUROC分別為0.750，0.830，有顯著統計學意義（P<0.001）。本研究FIB-4、APRI對AIH肝臟炎癥壞死均具有顯著統計學意義，與既往的研究一致，其中APRI對于輕度（≥G1）或明顯炎癥壞死（≥G2）的預測效能更高（AUROC分別為0.976，0.941），根據ROC曲線，其敏感度和特異度分別為94.00%和97.92%，95.35%和87.27%，但兩者的最佳截斷值均為0.59。因此，APRI可能更有助于區分輕度和明顯炎癥壞死，而不是區分無或輕度炎癥壞死。對于嚴重炎癥壞死（≥G3），FIB-4的預測效能高于APRI，其AUROC為0.905，敏感度為92.86%，特異度為82.14%，最佳截斷值為大于4.09。

綜上所述，FIB-4、APRI對AIH肝臟炎癥壞死均具有顯著預測意義，其中APRI對輕度和明顯炎癥壞死的預測效能更高，FIB-4對嚴重炎癥壞死的預測效能更高。FIB-4、APRI可能是監測AIH炎癥壞死程度的一種簡便標記物。

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編輯/肖婷婷