低分子肝素對晚期非小細胞肺癌化療療效及預后的影響

周浩東 哈敏文

摘要：目的? 探索低分子肝素對晚期非小細胞肺癌化療療效及預后的影響。方法? 收集2017年1月～2019年8月錦州醫科大學附屬第一醫院腫瘤內科收治的晚期非小細胞肺癌患者60例，隨機分為治療組和對照組，各30例。治療組予一線化療及低分子肝素預防性抗凝治療，對照組僅予一線化療?；?周期后，比較兩組的疾病控制率、總緩解率及預后情況。結果? 治療組疾病控制率、總緩解率分別為93.33%、36.67%，均高于對照組的83.33%、23.33%，但差異無統計學意義（P>0.05）;治療組中位無進展時間生存為8個月，高于對照組的6.5個月，但差異無統計學意義（P>0.05）;治療組中位總生存時間22.3個月，高于對照組的17.2個月，差異有統計學意義（P<0.05）。結論? 低分子肝素聯合化療可延長晚期非小細胞肺癌患者的總生存時間，降低死亡風險，改善患者預后。

關鍵詞：低分子肝素;非小細胞肺癌;預后

Abstract：Objective? To explore the effect of low molecular weight heparin on the efficacy and prognosis of chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer.Methods? From January 2017 to August 2019， 60 patients with advanced non-small cell lung cancer admitted to the Department of Oncology， the First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University were randomly divided into a treatment group and a control group， 30 cases each. The treatment group was given first-line chemotherapy and low molecular weight heparin prophylactic anticoagulation therapy， while the control group was given only first-line chemotherapy. After 2 cycles of chemotherapy， the disease control rate， total remission rate and prognosis of the two groups were compared.Results? The disease control rate and total remission rate of the treatment group were 93.33% and 36.67%， which were higher than the control group's 83.33% and 23.33%， but the difference was not statistically significant（P>0.05）; the median progression-free survival of the treatment group was 8 months， 6.5 months higher than the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）; the median overall survival time of the treatment group was 22.3 months， higher than the control group of 17.2 months， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion? Low molecular weight heparin combined with chemotherapy can prolong the overall survival time of patients with advanced non-small cell lung cancer， reduce the risk of death， and improve the prognosis of patients.

Key words：Low molecular weight heparin;Non-small cell lung cancer;Prognosis

惡性腫瘤患者普遍存在凝血異常，約50%的惡性腫瘤患者和90%的惡性腫瘤轉移患者存在凝血系統指標的異常，處于高凝狀態（hyper coagulation state，HCS）。血液高凝狀態可激活纖溶系統，致其活性增加，侵犯和降解結締組織屏障，有利于腫瘤細胞對周圍組織的入侵，促進腫瘤細胞的浸潤和轉移[1]。低分子肝素作為抗凝藥物在預防、治療血栓方面應用普遍，近年來其抑癌作用也逐漸得到重視。研究報道[2]，低分子肝素可能同時具有抗腫瘤血管生成、抗腫瘤細胞增殖以及抑制腫瘤轉移等作用，但因多種因素影響，其具體的抗腫瘤作用及其作用機制目前國內外尚無統一結論。為此，本研究選擇2017年1月～2019年8月收治的晚期非小細胞肺癌患者60例展開研究，觀察低分子肝素對肺癌患者的近期療效及遠期預后的影響，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 納入錦州醫科大學附屬第一醫院腫瘤科2017年1月～2019年8月收治的晚期非小細胞肺癌患者60例，采用隨機數字表法分為治療組和對照組，各30例。兩組患者年齡、性別、病理類型、臨床分期及化療方案比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

1.2納入標準和排除標準? 納入標準：①病理組織學或細胞學證實為非小細胞肺癌，腺癌分子狀態為EGFR、ALK、ROS1等野生型;②臨床分期ⅢB～Ⅳ期;③未接受過抗腫瘤治療;④KPS評分≥70分;⑤臨床資料完整。排除標準：①既往有血栓或出血性疾病病史;②1個月內使用止血或抗凝藥物;③伴有嚴重心源性疾病、肝腎功能不全;④低分子肝素過敏史。

1.3方法

1.3.1對照組? 僅予常規一線含鉑雙藥聯合化療：吉西他濱1000～1250 mg/m2，第1、8天（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字：H20093403，規格：0.2 g/瓶;國藥準字：H20093404，規格：1.0 g/瓶）聯合鉑類（順鉑：75 mg/m2，第1天;江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字：H20040813，規格：30 mg/瓶;卡鉑：AUC=5，第1天;齊魯制藥有限公司，國藥準字：H20020180，規格：50 mg/支;以下鉑類同此）、紫杉醇（135～175 mg/m2，第1天;?？谑兄扑帍S有限公司，國藥準字：H20083850，規格：60 mg/瓶）聯合鉑類、多西他賽（75 mg/m2，第1天;江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字：H20020543，規格：20 mg/瓶）聯合鉑類、培美曲塞（500mg/m2，第1天;江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字：H20051288，規格：0.2 g/瓶）聯合鉑類，化療藥物具體劑量根據患者的體表面積、KPS評分等進行個體化調整，每21 d為1個周期。

1.3.2治療組? 方案及劑量選擇標準同對照組，予預防性抗凝治療：在每個化療周期開始的第1天，予低分子肝素鈣（河北常山生化藥業股份有限公司，國藥準字：H20063910，規格：4100AXaIU/支）4100AXaIU皮下注射，1次/d，連用1周。

1.4觀察指標? 化療2周期后，比較兩組的疾病控制率、總緩解率及預后情況。

1.4.1評價標準? 參照實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）[3]對兩組患者的近期療效進行評價：完全緩解（CR）：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結（包括靶結節和非靶結節）短直徑必須減少至<10 mm。部分緩解（PR）：靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%。疾病進展（PD）：以整個實驗研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和最小值為參考，直徑和相對增加至少20%（如果基線測量值最小就以基線值為參考）;除此之外，必須滿足直徑和的絕對值增加至少5 mm（出現一個或多個新病灶也是為疾病進展）。病情穩定（SD）：病灶減小的程度沒達到PR，增加的程度也沒達到PD，介于兩者之間。總緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%。

1.4.2預后? 記錄患者無進展生存期（FPS）和總生存期（OS）。

1.5統計學方法? 采用SPSS 22.0軟件進行數據處理，計量資料采用（x±s）表示，比較行t檢驗;計數資料采用（%）表示，比較行？字2檢驗或Fisher檢驗。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，生存率的比較采用Log-rank檢驗，P<0.05認為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組的疾病控制率及總緩解率比較? 治療組疾病控制率及總緩解率均高于對照組，但差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.2兩組預后比較? 治療組患者的中位無進展生存時間為8個月（95%CI：5.196～10.804），高于對照組的6.5個月（95%CI：4.487～8.513），但差異無統計學意義（P=0.904），見圖1;治療組中位總生存時間為22.3個月（95%CI：15.512～29.088），高于對照組的17.2個月（95%CI：14.653～19.747），差異有統計學意義（P<0.05），見圖2。

3討論

肺癌是目前全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，在我國其發病率和死亡率也居首位。有研究表明肺癌患者，尤其是晚期肺癌患者普遍存在血液高凝狀態[4]。腫瘤細胞可通過產生促凝物質和細胞因子，與血小板和單核-巨噬細胞相互作用等多種途徑引起凝血與抗凝血系統、纖溶系統平衡失調，致使血液呈現高凝狀態。此外，手術、化療、放療、生物治療及中心靜脈置管等亦可造成血液高凝狀態。這種高凝狀態不僅容易造成動、靜脈血栓，也是惡性腫瘤增殖和轉移的危險因素之一。高凝狀態下，血流緩慢，大量纖維蛋白在腫瘤細胞周圍沉積，給自身免疫系統和抗癌藥物殺滅癌細胞設立了屏障，也為游離腫瘤細胞的著落提供了有力條件。

低分子肝素是臨床常用的抗凝藥物之一，其抗凝機制主要為通過抑制血小板的功能和凝血因子的活性，改善微血管的通透性。另有文獻報道[5]，低分子肝素可通過阻礙腫瘤細胞與白細胞、內皮細胞等的粘附、競爭性抑制乙酰肝素酶、調節細胞因子表達、干擾生長因子作用等方式，發揮其抗腫瘤特性?？鼓委熂瓤娠@著降低靜脈血栓栓塞癥及其相關死亡的發生率，也可改善惡性腫瘤高凝狀態，降低轉移率，延長生存期。本次研究結果顯示，2周期化療后治療組ORR及DCR均優于對照組，但差異均無統計學意義（P>0.05）;這與王進富等[6]的研究結果類似，即表明低分子肝素對晚期非小細胞肺癌近期療效無顯著作用。治療組患者中位無進展生存時間高于對照組，差異無統計學意義（P>0.05）;治療組患者中位總生存時間高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。表明低分子肝素對晚期非小細胞肺癌進展時間無影響，但可延長患者總生存時間，降低死亡率。其原因可能為低分子肝素通過抑制堿性成纖維細胞生長因子、血管內皮生長因子的生物學效應來減少腫瘤血管生成，阻止腫瘤細胞的侵襲和轉移[7]。國內有少量文獻報道低分子肝素可顯著提高晚期非小細胞肺癌患者疾病控制率[8]，差異可能與使用低分子肝素的劑量、療程及評價方法不同有關，除此之外還可能與化療方案選擇、分子病理狀態及藥物敏感性、隨訪時間及樣本量等不同有關。

綜上所述，在無禁忌證的情況下，低分子肝素聯合化療可有效延長非小細胞肺癌患者的生存時間，降低死亡風險，改善患者預后。

參考文獻：

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[3]Watanabe H，Okada M，Kaji Y，et al.New response evaluation criteria in solid tumours：revised RECIST guideline（version1.1）[J].Gan To Kagaku Ryoho，2009，36（13）：2495- 2501.

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[8]孔銳，沈丹，郝學軍.低分子肝素鈣對晚期非小細胞肺癌患者凝血功能及生存時間的影響[J].癌癥進展，2019，17（18）：2155-2157，2200.

編輯/王朵梅