2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者肝纖維化與血尿酸水平的關系

劉 婷， 王臣廷， 劉美曉， 劉建鳳， 鄭少雄

1 承德醫學院 研究生學院， 河北 承德 067000； 2 承德醫學院附屬滄州市人民醫院 內分泌代謝科， 河北 滄州 061000;3 滄州醫學高等專科學校 解剖教研室， 河北 滄州 061000； 4 天津醫科大學第二醫院 內分泌科， 天津 300211

隨著人們生活方式及飲食結構的改變，2型糖尿病(T2DM)及非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率逐年增高，臨床上兩者共存者并不少見。研究[1]證實，合并糖尿病的NAFLD患者更易發生脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化及肝硬化，增加肝病相關病死率，嚴重威脅人類健康。早期識別NAFLD高危人群并及時干預是改善預后的關鍵。血尿酸是脊椎動物嘌呤代謝的終產物，不僅與痛風、腎臟疾病相關，而且與肥胖、代謝綜合征、T2DM及NAFLD發生發展密切相關[2-3]。高尿酸是引發糖耐量異常、氧化應激、慢性炎癥反應及胰島素抵抗的重要危險因素[4]，文獻[5-6]報道，血尿酸是NAFLD發生的獨立危險因素，但其與T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的相關性鮮有報道。本研究旨在探討T2DM合并NAFLD患者肝纖維化與血尿酸水平的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月-2019年8月于滄州市人民醫院就診的35歲以上T2DM合并NAFLD患者328例；另選取年齡及性別匹配的141例T2DM患者為對照組。T2DM診斷符合1999年世界衛生組織糖尿病診斷標準[7]。NAFLD診斷符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》[8]。排除標準：大量飲酒者(飲酒折合乙醇量男>140 g/周、女>70 g/周)；1型糖尿病、妊娠期糖尿病、特殊類型糖尿病及分期不明的糖尿病患者、糖尿病急性并發癥、重癥感染、血液病及機體代謝狀況嚴重紊亂者；妊娠及哺乳期婦女；近3個月服用過影響肝功能、血脂或脂肪肝的藥物；病毒性肝炎、藥物性肝病、肝豆狀核變性、肝癌、自身免疫性肝病；全胃腸外營養；甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征等導致脂肪肝的特殊情況；應用影響尿酸水平相關藥物者。

1.2 資料收集 采集所有患者病史資料，測量身高、體質量、腰圍(WC)，并計算BMI。空腹8 h以上于次晨抽取肘靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、TG、TC、HDL-C、LDL-C、AST、ALT、GGT、Alb、血尿酸、PLT；行腹部彩超。穩態模型評估胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=FINS×FPG/22.5。年齡調整NAFLD纖維化評分(NFS)= -1.675+0.037×年齡(歲)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×糖耐量異常/糖尿病(是=1，否=0)+ 0.99×AST/ALT-0.013×PLT(109/L)-0.66×Alb(g/dl)； FIB-4=年齡(歲)×AST (U/L)/[PLT (109/L)×ALT (U/L)1/2]。高尿酸血癥的診斷標準[4]:不論性別，正常嘌呤飲食狀態下，非同日兩次空腹血尿酸水平>420 μmol/L。

1.3 分組及方法 根據NFS聯合FIB-4評估肝纖維化風險，將T2DM合并NAFLD患者分為3組，纖維化低危組(LNF)：NFS<-1.455/年齡≥65歲，NFS<0.12且FIB-4<1.3/年齡≥65歲，FIB-4<2；纖維化中危組(INF)：-1.455≤NFS≤0.676/年齡≥65歲，0.12≤NFS≤0.676且1.3≤FIB-4≤2.67/年齡≥65歲，2.0≤FIB-4≤2.67；纖維化高危組(HNF)：NFS>0.676且FIB-4>2.67[9]。

1.4 倫理學審查 本研究經滄州市人民醫院倫理委員會審批(批號：0200305-1)，研究對象均簽署知情同意書。

2 結果

2.1 T2DM組與T2DM合并NAFLD組一般資料 與T2DM組相比，T2DM合并NAFLD組BMI、WC、AST、AST/ALT、GGT、HbA1c、TG、FINS、HOMA-IR、血尿酸水平升高；PLT、Alb水平降低(P值均<0.05)。T2DM合并NAFLD組高尿酸血癥檢出率顯著增加(P<0.01)(表1)。

2.2 T2DM合并NAFLD組各亞組資料 HNF組與LNF、INF組比較，年齡、糖尿病病程、AST、AST/ALT、GGT、HbA1c、HOMA-IR、血尿酸、BMI、WC、PLT、Alb、TC、LDL-C、高尿酸血癥檢出率差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表2)。

2.3 T2DM合并NAFLD患者發生肝纖維化的影響因素

有序logistic回歸分析顯示，TC是T2DM合并NAFLD患者發生肝纖維化的保護因素(P<0.05)；糖尿病病程、HbA1c、血尿酸是T2DM合并NAFLD患者發生肝纖維化的危險因素(P值均<0.05)(表3)。

2.4 各亞組不同年齡患者血尿酸水平比較 以65歲為界，比較不同年齡的亞組間患者血尿酸的水平，結果顯示，隨肝纖維化風險增加，血尿酸水平升高， HNF組(≥65歲和<65歲)顯著高于LNF和INF組，差異均有統計學意義(P值均<0.01)(圖1)

表3 T2DM合并NAFLD患者發生肝纖維化的影響因素

注：OR，比值比；95%CI，95%可信區間。

2.5 血尿酸對T2DM合并NAFLD患者肝纖維化發生的ROC曲線分析 血尿酸對T2DM合并NAFLD患者發生肝纖維化風險具有預測價值；其中血尿酸對肝纖維化高危進展預測價值較高(表4，圖2、3)。

表2 T2DM合并NAFLD組各亞組資料比較

注：與LNF組比較， 1)P<0.05，2)P<0.01；與INF組比較，3)P<0.01。

表4 血尿酸對T2DM合并NAFLD患者肝纖維化發生的預測價值

圖2血尿酸對T2DM合并NAFLD患者肝纖維化中高危風險預測的ROC曲線

圖3血尿酸對T2DM合并NAFLD患者肝纖維化高危進展風險預測的ROC曲線

3 討論

NAFLD臨床病理特征為肝細胞內脂肪過度沉積。NAFLD纖維化是肝內胰島素抵抗、脂質代謝紊亂、氧化應激、炎癥反應及免疫紊亂等“多重打擊”[10]引發肝脂肪細胞氧化轉運障礙所致代謝性肝損傷的代償性修復反應；也是慢性肝病進展至終末期肝硬化的動態可逆性病理階段。研究[6]證實，糖尿病作為NASH及進展性肝纖維化的獨立預測因子，可促進肝硬化、肝癌等終末期肝病的進展。NFS聯合FIB-4是McPherson等[9]在Angulo等[11]研究基礎上，以肝活檢作為金標準，建立的一種肝纖維化無創評估方法，具有高度的敏感度和特異度。本文以NFS聯合FIB-4作為評估肝纖維化風險的診斷標準，研究涉及的328例T2DM合并NAFLD患者中，肝纖維化高危患病率約為14.3%，與既往研究[12]基本一致，表明早期積極評估T2DM合并NAFLD患者肝纖維化風險，明確患病危險因素，對于NAFLD肝病進展的防治具有重要意義。

血尿酸作為人體內源性水溶性抗氧化劑，具有氧化-抗氧化雙重特性[13]。親脂環境中，血尿酸抗氧化活性受限，導致多種組織細胞產生氧化應激和炎癥反應。Ballestri等[14]研究發現NAFLD患者中血尿酸水平與肝纖維化具有顯著相關性。血尿酸通過促進肝線粒體活性氧形成及促炎細胞因子產生[15]；誘導脂質代謝相關基因表達導致肝內脂肪堆積[16]。活性氧相關炎性細胞因子可進一步激活Kupffer細胞和肝星狀細胞啟動纖維化進程[17-20]。本研究發現T2DM合并NAFLD組患者血尿酸及高尿酸血癥患病率均顯著高于T2DM組。為明確血尿酸水平與T2DM合并NAFLD患者肝纖維化發生風險的關系，對目標患者進行了危險度分層。研究結果顯示血尿酸水平隨肝纖維化危險分層增加而增加，提示高血尿酸可能是T2DM合并NAFLD患者發生肝纖維化的獨立危險因素，與既往研究[21]結論基本一致。進一步對血尿酸預測患者肝纖維化風險的敏感度和特異度進行評估，發現血尿酸閾值取365 μmol/L時，ROC曲線下面積為0.745。結果表明，高尿酸與T2DM合并NAFLD患者肝纖維化風險增高密切相關，提示臨床應加強對T2DM合并NAFLD患者的血尿酸檢測，并及時干預以降低肝纖維化風險。同時臨床醫生也應提高對于T2DM合并NAFLD患者伴發高尿酸血癥的重視，警惕患者肝纖維化進展的風險。

本研究為橫斷面研究，應用NFS聯合FIB-4對T2DM合并NAFLD患者肝纖維化風險進行評估，未經病理驗證；未研究患者肝纖維化進展過程中血尿酸的動態變化及降低血尿酸是否有助于緩解肝纖維化風險。因此，尚需大規模、前瞻性隊列研究進一步驗證。總之，T2DM合并NAFLD患者肝纖維化風險與血尿酸升高相關，血尿酸水平監測對于T2DM合并NAFLD患者肝纖維化防治具有重要意義。