肌肉減少癥與肝性腦病的關系及診療進展

李建宏， 姚 佳， 原麗莉

1 山西醫科大學附屬白求恩醫院 消化內科， 太原 030032； 2 山西白求恩醫院 消化內科， 太原 030032

肌肉減少癥是以骨骼肌質量減少及其功能減退為主要特征的一種進展性和廣泛性的骨骼肌疾病，是肝病營養不良的組成部分，亦是肝硬化導致的常見并發癥，可導致生存率下降、生活質量下降，嚴重影響肝病患者的預后。肌肉減少癥既往被認為是與年齡相關的老年病，但最近有研究發現它是一種進行性疾病，往往與多系統疾病有關。肌肉減少癥是肝硬化的一個常見特征，肌肉質量和功能的喪失是其發病和死亡的原因之一[1]。肌肉減少癥和肝性腦病存在某種特定的聯系，肌肉質量及力量減低可以增加肝性腦病的發生的風險，同時肝性腦病也加重了骨骼肌肉進一步減少，究其原因目前尚未有明確定論。肝硬化肌肉減少癥目前還沒有明確的治療方法，因此通過了解肌肉減少癥與肝性腦病的關系，早期臨床干預，從而改善患者預后，減少并發癥發生，提高患者生存質量，降低死亡風險。

1 肌肉減少癥的診斷標準及其與肝性腦病的關系

肌肉減少癥主要以肌肉力量減低，骨骼肌質量和數量下降，軀體活動能力下降為特點的一種綜合征，常見于老年、各類慢性疾病、衰弱和惡液質人群[2]。肌肉減少癥至今已經有20多年的研究，雖在定義、發病機制、診斷、檢測方法和治療方面都有一定的成果，但是對于肌肉減少癥的檢測方法及診斷標準目前仍缺乏統一標準。參照2018年修訂后的歐洲肌肉減少癥共識[3]的定義和診斷，肌力是目前衡量肌肉功能的可靠指標。

隨著肌肉質量評估儀器和方法的發展和完善，CT或MRI是目前衡量肌肉減少癥的最準確的指標，是測量骨骼肌質量的金標準[4-6]。雖然CT檢查具有放射性，但是肝硬化患者目前常規行腹部CT檢查用來評估疾病狀況和排除癌變[7]，CT評估肝硬化患者骨骼肌質量(體積)具有可行性。同時，隨著人們生活質量的提高，臨床輔助檢查應用CT 或MRI的普遍，測量第3腰椎間盤(L3)層面的肌肉橫截面積 (cross-sectional area,CSA)[8]作為測定人體骨骼肌質量的常用方法，一般將測量結果小于同種族同性別青年人平均值的2個標準差及以上作為骨骼肌減少癥的診斷標準[9-10]。骨骼肌質量指數(肌肉指數)采用CT檢測肝硬化患者L3層面的肌肉橫截面積/身高的平方(cm2/m2)來描述，以男性L3骨骼肌質量指數≤52.4 cm2/m2,女性L3骨骼肌質量指數≤38.5 cm2/m2,作為診斷肌肉減少癥的參考值[11]。采用第3腰椎骨骼肌質量指數診斷評估肝硬化患者肌肉質量，這樣可以通過客觀計數資料更加準確的衡量骨骼肌肉減少癥。但目前研究階段暫未對肌肉減少癥的嚴重程度具體分型，在未來有待進一步研究。

目前已知關于肌肉減少癥的病因主要是炎癥、低活動量、低蛋白攝入和年齡[2]，而這些因素在肝硬化患者中均有，因此推斷肝硬化患者中也存在肌肉減少癥。當肝功能失代償時，肝臟對血清中氨的清除能力減弱，血氨濃度增加，游離性血氨更容易透過血腦屏障，產生神經毒性，誘發肝性腦病。高氨血癥與炎癥介質相互作用促進肝性腦病的發生發展[12]。正常情況下機體降解氨的主要器官是肝臟和肌肉組織。肝硬化患者血氨的主要來源是由飲食中的含氮產物、腸道中尿素和蛋白質通過腸道細菌無氧酵解以及谷氨酰胺通過谷氨酰胺酶在小腸中脫氨而產生的[13]，其中以具有脲酶的細菌為主，如腸桿菌科[1,13]。因此，腸道微生物的各種相互作用可以在肝性腦病中發揮關鍵作用[14-15]。

肝衰竭發生時，肝臟降解血氨能力減低，此時由于骨骼肌組織體積及質量較大，成為氨解毒的主要器官，在治療肝衰竭其中肌肉中谷氨酰胺合成酶成為這一代謝過程中的一種重要酶[1]。在谷氨酰胺合成酶作用下將血清中的谷氨酰鹽通過氨化作用生成谷氨酰[16], 是除肝臟以外，另一種清除氨的重要途徑。肌肉中存儲谷氨酰胺合成酶可發揮重要代償作用[17]，說明骨骼肌在肝功能失代償時血氨的代謝過程中發揮重要作用。Chang等[18]發現谷氨酰胺在肝衰竭患者中具有重要作用。肌肉體積的下降阻礙了氨解毒的替代途徑，當肝硬化患者伴有肌肉減少癥時，血氨清除能力低下導致血氨高濃度的風險增加，提高肝性腦病發病率。

肌肉組織在氨代謝中起重要作用，肌肉質量和數量減少與肝性腦病風險增加有關[16]。雖然骨骼肌減少和肝性腦病的發展之間是否存在直接的生物學聯系尚不清楚，但肌肉組織可將血氨轉化為谷氨酰胺，這一過程對肝性腦病患者的血氨清除具有重要作用。因此在肝功能不全的患者中，如果全身肌肉體積及肌肉質量降低，降低了清除血氨的替代途徑，可間接導致肝性腦病的發生。對此，可以通過增加肌肉質量或控制血氨濃度減少肝性腦病的發生。

2 治療

肝硬化患者大多伴有營養不良，肌肉減少癥是其重要的表現形式，影響肝性腦病患者的預后，因此對這些患者的營養狀況進行早期評估十分必要[19]，現階段臨床對于肌肉減少癥的治療主要是加強營養和能量供應及運動管理[20]。

2.1 降低血氨水平 肝硬化患者口服不可吸收雙糖和抗生素可以降低氨，減少及抑制腸道產生氨。乳果糖是目前治療肝性腦病降低血氨濃度常用的不可吸收雙糖，不良反應少，在一定程度上可降低肝性腦病發生的風險，從而降低肝臟和骨骼肌清除血氨代償性負荷；營造酸性腸道環境，可抑制腸道有害細菌的生長，有利于腸道營養物質的消化吸收，增加營養的攝取率，改善負氮平衡狀態，有利于肌肉質量恢復；乳果糖的通便和導瀉作用可減少消化道出血事件發生，降低肝性腦病的發生率。同時，抗生素的應用可抑制腸道細菌腸道細菌生長，從而減少腸道細菌產氨，因此預防性地使用抗生素一定程度上可以防止感染誘發的肝性腦病[12，21]。

2.2 支鏈氨基酸的補充與營養支持 肝性腦病患者存在嚴重的氨基酸失衡，尤其是支鏈氨基酸的消耗，可以通過適當補充支鏈氨基酸來改善肝性腦病預后[13]。支鏈氨基酸在大腦和肌肉中合成谷氨酰胺,促進氨的解毒代謝，還可以減少過多的芳香族氨基酸進入大腦[12]。因此，飲食中添加支鏈氨基酸可以降低肝性腦病風險，增加肌肉質量[1]。研究[22]發現補充支鏈氨基酸可改善患者的低蛋白血癥，改善肝硬化患者的營養現狀，延長生存時間和提高生存質量。Tajiri等[23]發現口服支鏈氨基酸對肝性腦病是有益的，雖不能減少肝性腦病的復發，但可以預防肝性腦病的發生和恢復肌肉質量減少。因此，肝性腦病患者適當在飲食中補充蛋白質,尤其是支鏈氨基酸的攝入尤為重要，降低血氨的同時改善肌肉質量，可預防肝性腦病的發生及延緩肌肉減少癥的進展，改善患者的預后和生活質量。

2.3 維生素D的補充 研究[23]發現越來越多的證據表明維生素D水平與骨骼肌減少癥密切相關，血清25-OH-維生素D低的人群發生肌肉減少癥的風險較高。每日補充800 IU維生素D,持續 2～12個月后,下肢肌肉力量能明顯增強[2]，表明補充維生素D能改善肌肉功能和力量,預防骨質疏松，提高肌肉質量。維生素D水平低與肌肉質量低、肌肉功能差有關，并預示著更嚴重的肌肉損失和殘疾發生率[24]。因此，在加強患者營養補給的基礎上，適當補充維生素D也可以在一定程度上改善肌肉減少癥。

2.4 并發癥的防治 肝硬化患者的生活質量較低，由于肌肉質量的損失或收縮功能受損，從而限制了活動度，增加了其他并發癥的風險[25]。肌肉減少可引起全身骨骼肌質量和力量減少，從而影響膈肌運動，導致肺部墜積性肺炎等并發癥，感染加重導致膿毒癥，加速了機體能量的消耗，也是誘發肝性腦病的主要原因之一。Chang等[18]發現嚴重感染的風險增加可導致肝硬化合并骨骼肌減少癥患者的生存率降低。Bajaj[26]比較了服用和未服用利福昔明的肝硬化患者病情進展情況，結果發現服用利福昔明病情進展較慢，而未服用利福昔明的患者則表現為認知能力較差，全身炎癥反應和毒血癥的發生率較高。因此，感染的控制可減少機體快速的能量消耗，減少肌肉的分解代謝，有利于骨骼肌質量的恢復。

此外，肝硬化門靜脈高壓引起的腹水及胃腸瘀血是導致肌肉減少癥及肝性腦病發生率升高的重要因素，其加重可降低腸道對碳水化合物的吸收，進一步加重營養不良和肌肉萎縮。Vidot等[27]發現，連續的鼻胃營養管飼補充治療有助于減少腹水和穿刺時的需要量，改善患者營養狀況；該方法營養支持還減少了患者因惡心嗆咳引起的呼吸道誤吸導致的肺部感染。

2.5 運動管理 老年人及惡液質患者由于活動減少及長期臥床，缺乏活動加快了肌肉萎縮，而肌肉減少癥出現后身體活動能力降低，機體活動耐力和力量下降，有效鍛煉喪失，形成惡性循環，是導致肌肉減少癥的主要原因之一。通過對生活方式干預可有效預防骨骼肌減少癥[28]。對于老年患者，適度的抗阻力訓練可以預防骨骼肌減少癥，增加骨骼肌質量。肝硬化患者適度有氧運動可增加肌肉質量，改善機體功能[22]。

3 小結

在肝硬化患者中，骨骼肌減少與肝性腦病顯著相關，但高血氨癥可能不是連接這兩種疾病的唯一機制。肌肉減少癥和肝性腦病有可能是肝功能低下共同作用的結果，但目前還沒有充分證據來說明這一情況，需要在未來的研究中繼續探索。但對于肝性腦病和肌肉減少癥的認識，營養補充在改善預后方面并非一貫有效，目前治療主要以營養支持與抗阻運動為主，長期服用支鏈氨基酸是預防和治療肝硬化骨骼肌減少癥的有希望的療法。在未來的研究中需繼續探索清除氨的新方法和積極開展肌肉減少癥機制及防治方面研究，對肝硬化患者早期篩查和早期治療，延緩和防止肌肉減少,增強肌肉質量和力量,從而減少和預防肝性腦病的發生率，提高生活質量和機體功能。