安羅替尼治療老年復發性肝門膽管癌1例報告

程 思， 陳 寶， 徐 聶

1 彭州市中醫醫院 腫瘤科， 成都 611930； 2 成都中醫藥大學附屬中西醫結合醫院， 成都市第一人民醫院a. 影像科； b. 腫瘤二科， 成都 610000

安羅替尼(anlotinib)是我國自主研發的新型多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制新生血管生成。相關動物試驗[1]發現，安羅替尼能夠抑制腫瘤生長，降低腫瘤內血管密度。2017年美國臨床腫瘤學會年會[2]公布了安羅替尼三線治療非小細胞肺癌的研究結果，與對照組比較總生存期顯著延長(9.6個月vs 6.3個月)，為治療晚期非小細胞肺癌提供了新的治療選擇。多項臨床Ⅱ、Ⅲ期研究[3-5]顯示，安羅替尼對標準治療失敗后的肺癌、軟組織肉瘤、滑膜肉瘤、甲狀腺髓樣癌、食管鱗癌等多種實體瘤治療具有獲益，且不良反應小，靶點明確，安全性較好。鑒于安羅替尼顯示出了廣譜的抗腫瘤活性，嘗試使用安羅替尼治療本例肝門膽管癌患者，具體報道如下。

1 病例資料

患者男性，76歲，因“皮膚、鞏膜黃染1周”于2018年6月2日就診于成都中醫藥大學附屬中西醫結合醫院。患者既往有慢性胃炎病史，上腹部增強MRI示：肝門匯管區結節占位，考慮膽管源性腫瘤性病變，左、右肝管及膽囊管起始部受侵；肝門區、門腔間隙腹部淋巴結增大。2018年6月14日行膽管癌根治術，術后病理示：膽囊頸管及鄰近膽管中度分化腺癌，診斷為肝門膽管癌Ⅳ型(Bismuth-Corlette分型)。術后未行抗腫瘤治療。2019年6月11日復查腹部增強CT示：肝門結構不清，肝門區見一大小6 cm×4 cm的腫塊，與結腸、胰腺、肝分界不清。患者無黃疸、腹痛等不適，查腫瘤標志物CA19-9 275.4 U/ml。因年齡大，無法再次行手術切除，于2019年6月19日予以第1周期吉西他濱1.8 g (第1、8天，單藥化療)，因出現Ⅲ度血小板減少，停用第8天化療，與患者充分溝通后，未再繼續化療。于2019年7月5日給予安羅替尼12 mg/d，口服，期間反復出現Ⅱ度血小板下降，給予升血小板治療后恢復正常，調整安羅替尼劑量為10 mg/d，口服4個周期。2019年8月評價腹部CT為病情穩定(SD)。2019年10月28日復查腹部CT示：肝門區腫塊大小約5.5 cm×3.8 cm，較前略縮小(圖1)。整體評價為病情穩定(SD)，KPS評分為90分，CA19-9水平下降至50 U/ml。遂繼續口服安羅替尼，期間無腹瀉、皮疹、手足綜合征、高膽固醇血癥、肝腎功能損傷等其他副反應。2019年11月8日患者出現嘔血20 ml，伴黑便，故停用安羅替尼，給予止血等處理后出血停止。后復查胃鏡提示胃黏膜糜爛。目前患者仍存活，偶訴上腹部疼痛，KPS評分70分。

2 討論

肝門膽管癌又稱Klatskin瘤，是一種罕見的惡性腫瘤，大多數病理類型為腺癌，多以梗阻性黃疸為首發癥狀，極易侵犯肝門動靜脈，區域淋巴結，惡性程度高，手術切除難度大。其病因可能與膽管結石、病毒性肝炎、原發性硬化性膽管炎等疾病有關。近10年來全球肝門膽管癌的發病率逐漸上升，可能與診斷水平提高有關。目前，最主要的可能根治的治療手段為手術切除[6]，但因腫塊常與周圍組織黏連，根治性切除率不到50%，大部分患者術后很快出現局部復發或區域淋巴結轉移。術后輔助治療以放化療為主，但以吉西他濱為首的化療藥物效果差，僅有部分患者能夠從放療中獲益[7-8]，生存時間仍較短。另一方面，靶向藥物治療膽管癌并未取得突破性進展[9]，索拉非尼、厄洛替尼等靶向藥物治療效果較差。

楊斌等[10]前期發現，安羅替尼能夠抑制膽管細胞癌細胞系HCCC-9810的存活、轉移與侵襲，其抑制程度強于索拉非尼和舒尼替尼。這一結果為膽管癌的臨床治療帶來了新的思路。2019年歐洲腫瘤內科學會年會上報道了安羅替尼治療晚期肝細胞癌的Ⅱ期ALTER0802研究中期情況，共納入43例患者，發現未接受治療肝癌患者的12周無進展生存率為80.8%，中位總生存期為10.8個月，安羅替尼表現出了持久的抗腫瘤活性和可控的毒性。Zhang等[11]報道了1例66歲的肝癌患者，既往接受過經肝動脈栓塞化療和射頻治療失敗后，給予安羅替尼口服，取得了4個月的無進展生存。綜上可見，安羅替尼在治療肝膽細胞癌方面具有較好的前景。

目前，尚未見關于安羅替尼治療肝門膽管癌的報道。本例患者高齡、復發后腫塊與結腸、胰腺、肝臟關系密切，無法再行切除，嘗試給予吉西他濱單藥化療，但骨髓功能差，無法耐受化療。遂給予口服安羅替尼靶向治療，治療前后肝門區腫塊略縮小，評價為SD，但CA19-9水平較治療前明顯下降，提示安羅替尼對肝門膽管癌具有一定的抑制作用，使本例患者獲得了近6個月的腫瘤局部控制。治療期間患者副反應整體可耐受，生活質量較高，出現Ⅱ度血小板減少，經過積極處理后能夠及時恢復，保證了治療的順利進行。ALTER0303研究[4]證實，安羅替尼與安慰劑相比，最常見的不良事件是高血壓(67.35%)和疲勞(51.02%)，其次有關出血的并發癥為咯血(19.73%)、血尿(13.95%)，安羅替尼組未出現消化道出血。本例患者后期出現消化道出血，用藥終止，考慮原因為患者既往有慢性胃炎病史，治療期間出現急性胃黏膜損傷導致出血，出血停止后胃鏡檢查提示胃黏膜糜爛從而被證實。停藥后目前患者KPS評分70分，腫瘤仍得到持續控制，未見進展。

本例患者為復發性肝門膽管癌，臨床上使用安羅替尼靶向治療，取得了一定的臨床療效，為治療晚期或復發性肝門膽管癌提供了新的思路，值得進一步深入研究探討。