肝淋巴組織不典型增生合并干燥綜合征1例報告

楊 瀟， 周 曉， 母小新， 吳金道， 胡春陽， 孔連寶

1 南京醫科大學 第一臨床醫學院， 南京 210000； 2 南京醫科大學第一附屬醫院 肝膽中心， 南京 210000；3 中國醫學科學院 肝臟移植重點實驗室， 南京 210000

肝淋巴組織不典型增生(atypical lymphoid hyperplasia, ALH)是一類發生于肝臟的無法確定良惡性質的淋巴組織異常增生性病變，其病理學表現既不同于反應性淋巴組織增生，疑似卻又無法確診為淋巴瘤[1]。ALH主要包括部分難以確診的早期淋巴瘤及各種不明原因引發的特殊增生性病變[2]。本例肝ALH有發展成為黏膜相關淋巴組織(mucosal associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤的趨勢，屬于肝MALT淋巴瘤的癌前病變。由于原發于肝臟的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)僅占總數的0.016%，其中的肝MALT淋巴瘤則更為罕見，這使得臨床診斷肝MALT淋巴瘤存在一定的困難[3]。對肝MALT淋巴瘤癌前病變的研究有助于提高對該疾病發病機制及臨床特點的認知，現將本中心診治的1例報道如下。

1 病例資料

患者女性，52歲，因“體檢發現肝臟占位1周”于2018年8月17日經門診收治入南京醫科大學第一附屬醫院?；颊?周前于當地醫院體檢行上腹部CT平掃時發現肝臟S8段可見一類圓形低密度影，直徑約1 cm，考慮肝臟占位，性質不明。病程中患者無任何不適癥狀，既往有干燥綜合征病史2年，未行規范治療。無肝炎病史，無其他慢性病及傳染病病史。收入本院時體格檢查：生命體征平穩，皮膚及鞏膜無黃染，全身未觸及腫大淋巴結。腹軟無壓痛，未觸及腹部包塊，雙下肢無水腫。實驗室檢查：常規檢查中血常規、尿常規、肝腎功能、HBV血清學標志物、丙型肝炎抗體檢測、腫瘤標志物三項(AFP+CEA+CA19-9)、異常凝血酶原及凝血功能等未見異常，病毒定量及免疫相關指標中EB病毒DNA定量3.08×103拷貝/ml(參考值<5.00×102拷貝/ml)；類風濕因子：16.40 IU/ml(參考值<15.90 IU/ml)；抗核抗體及滴度測定：陽性(著絲點+斑點型)；滴度：1∶1000(參考值<1∶100)；抗干燥綜合征A抗體：陽性，其余指標均正常。影像學檢查，腹部超聲造影提示：肝S8段探及一個大小約1.4 cm×1.0 cm的低回聲影，邊界欠清，形態規則，未見明顯血流信號。靜脈注入造影劑后，病灶呈整體高增強，動脈晚期從中央開始消退，門靜脈期及延遲期呈低增強。考慮肝細胞癌可能(圖1)。進一步查上腹部增強MRI提示：肝S8段可見一類圓形長T1信號，直徑約1.3 cm，動脈期明顯強化，門靜脈期及延遲期造影劑消退呈相對低信號，周圍無明顯腫大淋巴結，考慮為肝細胞癌可能(圖2)。患者入院后完善心肺功能檢查，評估肝功能情況良好。在排除肺部等臟器轉移可能后，于2018年8月21日在全麻下行腹腔鏡肝臟腫瘤切除術，術中行腹腔鏡超聲檢查可探及肝臟S8段一枚直徑約1 cm的低回聲腫瘤結節，距離肝臟表面約1 cm。探查其余肝臟、胃腸、網膜等未發現異常。在距離腫瘤邊緣1 cm處標記切肝線后行手術切除，術中出血約200 ml，保證腫瘤完整切除，并于術區置入5-氟尿嘧啶0.8 g。術后病理學檢查示：腫瘤大小為0.8 cm×0.6 cm×0.6 cm,切面呈灰白色，質地較軟，與周邊組織界限清楚。鏡下腫瘤主要由高度不典型增生的淋巴組織組成，結構紊亂，小淋巴細胞數量增多，呈輕度異型性，同時伴有局部小膽管增生(圖3)。免疫組化結果顯示：增生淋巴組織CD3(+)，CD5(+)，CD43(+)，CD20(+)，Pax-5(+)，Bcl-2(+)，Bcl-6(濾泡+)，CD10(濾泡+)，MUM1(散在+)，SOX11(-)，CyclinD1(-)，CD38(散在+)，CK(-)，CD21(樹突網+)，CD23(樹突網+)，Ki67(散在+)。符合淋巴組織不典型增生，伴局灶MALT淋巴瘤發展趨勢。基因檢測顯示：免疫球蛋白重鏈/輕鏈基因重排克隆性檢測結果為單克隆性，考慮為B淋巴細胞單克隆性增殖(圖4)。該病例經本院病理科討論后確定病理學診斷為：肝淋巴組織不典型增生，伴局灶MALT淋巴瘤發展趨勢。

患者術后恢復順利，于術后第8天正常出院，后患者前往本院血液科進一步就診，復查PET-CT顯示全身其他部位未發現淋巴組織異常增生情況，故未行進一步治療。術后患者門診定期復查，同時前往風濕免疫科治療干燥綜合征。截至目前患者隨訪時間為15個月，尚未發現腫瘤復發及轉移情況。

注：普通超聲探及肝S8病灶呈低回聲影，超聲造影顯示病灶動脈期信號整體增強。

圖1肝臟超聲造影檢查結果

注：a，T1WI示S8段類圓形病灶呈長T1信號(箭頭)；b，動脈期病灶強化明顯(箭頭); c，靜脈期病灶強化明顯減弱(箭頭);d，延遲期病灶呈相對低信號(箭頭)。

圖2上腹部增強MRI檢查結果

注：a，肝匯管區淋巴組織高度增生，結構紊亂，伴有局部小膽管增生；b，淋巴濾泡增生，小淋巴細胞數量增多，形態大小一致，呈輕度異型性。

圖3腫瘤標本病理學檢查結果(HE染色，×100)

2 討論

ALH是一類交界性淋巴組織異常增生性病變的統稱，根據免疫表型和組織形態特征的不同，主要分為以下3種情況：(1)形態及免疫表型均支持ALH；(2)形態學表現為增生，免疫表型支持ALH；(3)形態學表現為淋巴瘤，但免疫表型不支持ALH[1]。該例肝ALH 符合上述第一種情況。首先，在形態學表現上，肝匯管區高度增生的淋巴組織結構紊亂，淋巴結等固有結構顯示不清晰，淋巴細胞數量增多且呈輕度異型性。并未發現淋巴瘤特有的結構破壞、單一成片的異型淋巴細胞浸潤或是淋巴濾泡增多擁擠[1]。其次，在免疫表型上，該病例MALT淋巴瘤相關抗原CD20與Bcl-2呈陽性，但其他B淋巴細胞表面抗原并不存在丟失情況，因而不足以診斷為MALT淋巴瘤。該患者基因檢測結果顯示為B淋巴細胞單克隆性增殖，與反應性淋巴組織增生的多克隆性特點不同，這說明該例肝ALH存在向MALT淋巴瘤發展的趨勢[4]。通過結合常規病理、免疫表型及基因學檢測等多方面證據，可以確定該例肝ALH處于肝MALT淋巴瘤的癌前病變期，若病情持續進展，則很大可能發展成為肝MALT淋巴瘤。

注：免疫球蛋白重鏈/輕鏈基因重排克隆性檢測結果顯示為B淋巴細胞單克隆性增殖。

圖4基因檢測結果

MALT淋巴瘤是一種邊緣區B淋巴細胞來源的結外型NHL，約占所有NHL發病數的5%。其生長緩慢，惡性程度低，可以發生于任何組織及器官。約50%的MALT淋巴瘤發生于胃部，其余發生部位還包括肺、眼附屬器、甲狀腺等，而原發于肝臟的MALT淋巴瘤非常罕見[5]。國內外對肝MALT淋巴瘤的研究報道極少，其中合并干燥綜合征的病例僅有2例，均見于兒童[6]。干燥綜合征是由淋巴細胞介導的主要累及外分泌腺體的一種慢性炎癥性自身免疫疾病，它是導致淋巴組織發生異常增生病變的重要危險因素之一。相比于健康人，干燥綜合征患者罹患NHL的風險會增加近44倍[6]。與其他免疫性疾病相比，干燥綜合征合并淋巴瘤的風險最高，其發生率約4.3%，而其中又以MALT淋巴瘤占比最高[7]?；仡櫾摬±颊唠m無幽門螺桿菌及肝炎病毒的感染，但實驗室檢查顯示類風濕因子升高，抗核抗體及干燥綜合征相關抗體呈陽性，證實患者患有干燥綜合征，且疾病未得到有效控制。這可能是導致其發生肝ALH，并向MALT淋巴瘤發展的重要因素。由于肝MALT淋巴瘤的發病并非由單一因素造成，還可能與遺傳、微生物感染及免疫系統異常等因素相關，因此結合該患者病史及檢查指標，總結既往研究[7-8]，其發病原因可能為：(1)干燥綜合征相關抗原通過持續驅動或反復免疫刺激誘導B淋巴細胞發生異常增殖或導致免疫球蛋白基因重排錯誤，而免疫球蛋白基因重排錯誤可能是干燥綜合征患者發生MALT淋巴瘤的誘因；(2)感染的病原微生物同樣可以作為抗原持續驅動，刺激B淋巴細胞持續增殖，從而破壞B淋巴細胞的免疫及增殖平衡，現有已知的60多例肝MALT淋巴瘤發病患者多與幽門螺旋桿菌、肝炎病毒、EB病毒及巨細胞病毒等相關；(3)B淋巴細胞的增殖失衡和高反應性促使其由多克隆性增殖逐漸轉變為單克隆性增殖，而在這一過程中，ALH可能最終演變為MALT淋巴瘤。該病例的免疫球蛋白重鏈/輕鏈基因重排克隆性檢測顯示為單克隆性，這也驗證了肝ALH向肝MALT淋巴瘤發展的可能性。另外也有研究[7]發現干燥綜合征合并MALT淋巴瘤的發病與染色體易位、原癌基因突變等相關。遺憾的是該病例只做了基因重排克隆性檢測，其發病是否與基因突變或是遺傳因素相關，尚需進一步的研究。

肝MALT淋巴瘤發病隱匿，生長緩慢，缺乏特異的腫瘤標志物及影像學表現，在病變早期很難通過術前檢查與反應性淋巴組織增生鑒別；其次在影像學上多表現為實性占位性病變，容易與肝細胞癌等相混淆，給術前診斷造成一定的困難[9-10]。該病例為單一病灶，術前檢查無特異性腫瘤標志物升高，且無論是在超聲造影還是增強MRI上均表現為“快進快出”，與肝細胞癌的影像學表現近似，這也是導致本例術前誤診為肝細胞癌的重要原因。眾所周知，肝ALH病理上是以緊密排列且高度增生的淋巴細胞為基礎，缺乏微血管成分，不及肝細胞癌病灶血供豐富，因此動脈期強化程度明顯弱于肝細胞癌。而在靜脈期及延遲期因強化減弱明顯而與正常肝組織形成鮮明對比，使得平掃時模糊的腫瘤邊界變得清晰則是ALH不同于肝細胞癌的另一大特點[11]。除此之外，通過結合肝細胞癌患者存在甲胎蛋白及異常凝血酶原指標升高，且多合并有肝硬化或有慢性病毒性肝炎的特點可以對鑒別兩者起到一定的幫助。另外利用PET-CT可以檢測淋巴組織的放射性攝取強度，反應性淋巴組織增生通常表現為輕度的放射性攝取增高，而一項針對36例MALT淋巴瘤的研究[12]發現，利用68鎵的PET-CT可以在33例病灶形成特異的放射性濃聚。不管怎樣，診斷肝MALT淋巴瘤還是需要綜合常規病理、免疫表型及基因學檢測等多方面結果。對于具有濾泡植入、小淋巴細胞及淋巴上皮病變特征的單克隆性增殖的肝ALH，通過結合其CD20、CD79a及Bcl-2的表達陽性且丟失其他B淋巴細胞表面抗原的特點，可以診斷為肝MALT淋巴瘤[13]。肝MALT淋巴瘤惡性程度低，病變局限，預后良好，目前最有效的治療方式是手術切除病灶，而對于多發病灶可以采用放療或化療，由于MALT淋巴瘤發病多與微生物感染、自身免疫疾病或是其他惡性腫瘤相關，所以在治療的同時要積極處理原發病，延緩病情進展。Nagata等[14]研究發現，51例肝MALT淋巴瘤患者經過治療后接受長期隨訪，5例死亡，2例復發，其余44例均正常存活。

綜上所述，干燥綜合征及EB病毒感染可導致肝臟發生ALH，并有可能進一步發展為肝MALT淋巴瘤。雖然其病變局限，惡性程度較低，手術切除后可長期存活，但術后仍有轉移及復發可能，需要長期隨訪。