原發性膽汁性膽管炎合并肝外自身免疫性疾病的研究進展

涂榮芳， 楊 雪， 唐映梅

昆明醫科大學第二附屬醫院 消化內科， 昆明 650101

原發性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性膽汁淤積性肝病，病理特點為進行性、非化膿性、破壞性肝內小膽管炎癥，最終出現肝纖維化、肝硬化甚至肝衰竭。血清抗線粒體抗體(AMA)陽性，尤其是AMA-M2陽性對PBC的診斷具有很高的敏感性及特異性。73%的PBC患者合并肝外自身免疫性疾病[1]。合并的肝外疾病通常在PBC病程中發生，也可早于或與PBC同時發生。這些肝外并發癥可改變PBC患者的疾病進展及預后，增加其診治的難度, 迅速識別肝外疾病能改善患者的預后和生活質量[2]。研究發現PBC合并肝外自身免疫性疾病涉及多個器官及系統，本文就PBC合并肝外自身免疫性疾病研究進展進行綜述。

1 PBC合并肝外自身免疫性疾病的疾病譜

不同國家和地區報道的PBC合并肝外自身免疫性疾病的比率存在一定差異，其中以干燥綜合征、系統性硬化、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等風濕性疾病及甲狀腺疾病最為常見[2-17](表1)。

PBC合并系統性硬化的患者多表現為CREST綜合征。CREST綜合征是系統性硬化的一個特殊亞型，是一組表現為鈣質沉著、雷諾現象、食管運動功能障礙、指端硬化和毛細血管擴張的綜合征。Powell等[12]回顧性分析顯示，558例美國PBC患者中3.9%合并CREST綜合征。意大利相關研究[13]則顯示，6%～15%的PBC患者合并CREST綜合征。PBC患者中最常見的甲狀腺疾病是自身免疫性甲狀腺病。自身免疫性甲狀腺病是一組由T淋巴細胞介導的以甲狀腺為靶器官的自身免疫性疾病，最常見的是格雷夫斯病和橋本甲狀腺炎。Gershwin等[5]回顧分析了1032例PBC患者的病歷資料，發現11%的PBC患者合并甲狀腺疾病，其中合并自身免疫性甲狀腺病的患者達9%。Floreani等[4]的研究發現，20.4%的PBC患者合并橋本甲狀腺炎，3.2%的PBC患者合并格雷夫斯病。

表1 PBC合并風濕性疾病和甲狀腺疾病的發生率

除風濕性疾病和甲狀腺疾病外，PBC患者還可合并胃腸道、肺、皮膚等多個器官的自身免疫性疾病。研究[16,18]顯示，2%～7.5%的PBC患者合并炎癥性腸病。一項納入47 325例炎癥性腸病患者的研究[19]表明，潰瘍性結腸炎患者中PBC的患病率較普通人群升高2倍以上。合并炎癥性腸病的PBC患者多為潰瘍性結腸炎，PBC合并克羅恩病患者多作為個案報道出現，尚無研究表明PBC患者中克羅恩病的發病率升高[20-21]。乳糜瀉是一種遺傳易感個體攝入含麩質蛋白及其相關醇溶蛋白后引起的以小腸受累為主的自身免疫性疾病，同時也是PBC患者常見的胃腸道合并癥。研究[5,22]顯示，1.4%～11%的PBC患者合并乳糜瀉。一項納入8000多名受試者的研究[1]證實，乳糜瀉患者中PBC的患病率比普通人群高20倍。同時，短時間無麩質飲食后PBC患者的組織學和生化學指標均有顯著改善。

肺組織同樣是PBC患者自身免疫反應的潛在靶點。5%～15.7%的PBC患者合并間質性肺病，一半以上合并間質性肺病的PBC患者同時還患有其他結締組織病[23-24]。研究[25]顯示，高達39%的PBC患者中存在肺彌散功能下降，且在合并干燥綜合征的PBC患者中更為顯著。其他研究[22-25]還發現，PBC患者肺彌散功能的降低還與肝病的嚴重程度、抗著絲粒抗體(ACA)陽性以及是否合并CREST綜合征有關。目前，PBC患者合并皮膚病的發生率尚存在爭議。Terziroli等[26]認為尚無某種皮膚病與PBC存在明確相關性。然而，Floreani等[4]的研究則顯示，PBC患者中白癜風、扁平苔蘚及其他自身免疫性皮膚病的發生率為5%。Efe等[27]的研究顯示，PBC患者中白癜風的發生率為4.2%，銀屑病的發生率為2.8%。

除上述疾病外，重癥肌無力、炎癥性肌病、血管炎、1型糖尿病、原發性免疫性血小板減少癥、自身免疫性溶血性貧血、結膜炎、膜性腎小球腎炎、間質性腎炎等疾病作為PBC的罕見合并癥，國內外均有相關病例報道，但目前尚缺乏大型流行病學調查。

2 PBC合并肝外自身免疫性疾病的發病機制

自身免疫性疾病是由遺傳基因、感染、環境等多種因素共同參與而發生的，不同自身免疫性疾病在遺傳背景和致病機制之間存在交叉從而出現自身免疫重疊現象。隨著分子遺傳學、風險相關單核苷酸多態性研究和人類全基因組學關聯研究的進展，很多學者認為基因在自身免疫性疾病的共存中發揮著重要作用。信號轉導和轉錄激活因子4及干擾素調節因子5是自身免疫性甲狀腺病、1型糖尿病、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、干燥綜合征、炎癥性腸病和PBC的突出風險基因[28]。此外，人類全基因組學關聯研究還發現PBC與類風濕關節炎存在膜型基質金屬蛋白酶4、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4、趨化因子受體5和人類白細胞抗原(HLA)Ⅱ類抗原HLA-DQB1等多個共同易感基因[14-15，29]。蛋白質酪氨酸磷酸酶非受體22多態性與PBC和自身免疫性甲狀腺病的發病顯著相關[30]。而趨化因子受體5和酪氨酸蛋白質激酶2則與PBC和系統性紅斑狼瘡的遺傳易感性有關[29，31]。這些共同的風險基因可能是PBC與其他自身免疫性疾病發生重疊現象的遺傳背景，但仍需進行更為具體的研究和驗證。

PBC與多種自身免疫性疾病之間存在共同抗原及抗原交叉反應可能也是發生重疊現象的原因之一。丙酮酸脫氫酶復合物(pyruvate dehydrogenase complex，PDC)是PBC特異性抗體AMA的主要抗原，腎小管間質性腎炎患者的腎小管細胞中檢測到PDC的異常表達，而體外研究也證實，PBC患者體內純化提取的免疫球蛋白可以轉移到腎小管細胞中與PDC共存，從而推測PDC可能通過干擾腎臟線粒體代謝誘發腎小管間質性腎炎[32]。主要組織相容性復合體Ⅱ類基因在慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病患者的有髓神經纖維及PBC患者的膽管中均有表達，提示膽管上皮細胞和Schwann細胞中存在共同抗原。原發性免疫性血小板減少癥患者的特異性抗體血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa與AMA-M2之間存在交叉反應[33]，而在炎癥性肌病患者的肌肉組織中同樣發現AMA特異性受體蛋白的存在[34]。此外，AMA還可以通過抑制核苷酸轉運來干擾心臟能量代謝，并通過與Ca2+通道蛋白發生交叉反應而誘導細胞毒性作用[35]。

干燥綜合征作為PBC最常見的肝外合并癥，在遺傳背景和發病機制方面與PBC存在諸多相似之處。干燥綜合征和PBC均以免疫介導的上皮組織破壞為特征，干燥綜合征患者的唾液腺和淚腺為主要靶器官，而PBC患者主要以小膽管受損為主。在擁有信號轉導和轉錄激活因子、干擾素調節因子5、HLA DR2、HLA DR3等多個共同風險基因的遺傳基礎上，感染及環境等外源性因素誘導唾液腺、淚腺和膽管上皮細胞凋亡，凋亡過程中因缺乏PDC的修飾保護，自身免疫耐受被含有PDC的凋亡小體打破，形成以CD4陽性T淋巴細胞浸潤為主的細胞免疫反應和以IgA為主的黏膜免疫反應[8]。此外，有學者[36]研究證實, PBC合并干燥綜合征的患者唾液腺上皮細胞中存在PDC。系統性硬化與PBC均可以導致靶組織纖維化，從而推測兩種疾病的靶抗原中可能存在一些相似的表位或序列。Mayo等[37]發現，與單純患有PBC的患者相比，合并系統性硬化的PBC患者體內T淋巴細胞受體8鏈可變區3陽性T淋巴細胞明顯升高，因此推測其可能參與PBC和系統性硬化的發病過程。

3 PBC合并肝外自身免疫性疾病的治療

熊去氧膽酸(UDCA)是目前唯一被國際指南推薦用于治療PBC的藥物，可改善PBC患者的生化指標，延緩對UDCA有生化應答的PBC患者的疾病進展。PBC患者合并肝外自身免疫性疾病時，需在UDCA治療的基礎上選用適當的治療方案，并且在治療過程中嚴密監測肝功能的變化。

干燥綜合征、系統性硬化、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、多發性肌炎等風濕性疾病目前尚無根治方法。對于合并風濕性疾病的PBC患者而言，治療主要以緩解癥狀及控制病情活動為主。糖皮質激素和免疫抑制劑依然是治療風濕性疾病的主要藥物，部分患者還需配合使用腫瘤壞死因子拮抗劑進行治療。PBC合并干燥綜合征的患者應戒煙、戒酒，可使用人工淚液、人工唾液、凝膠等局部替代品以緩解干燥癥狀，必要時可服用M3受體激動劑[20]。鈣離子通道阻滯劑是治療雷諾綜合征的一線藥物[1]。甲氨蝶呤是治療類風濕關節炎的首選藥物，對于PBC合并類風濕關節炎的部分患者，需采用甲氨蝶呤聯合UDCA的方案治療。然而，有研究[20]顯示，甲氨蝶呤無論是單獨或聯合UDCA使用，對患者PBC的病程進展均無明顯改善。對于PBC合并多發性肌炎患者，大劑量糖皮質激素沖擊治療效果較佳，并且可以降低患者病死率[7]。

合并格雷夫斯病的PBC患者治療以降低甲狀腺激素水平為主，包括抗甲狀腺藥物治療、131I治療和手術治療。對于嚴重肝功能不全的患者，一般不選擇抗甲狀腺藥物治療。合并橋本甲狀腺炎的患者主要以甲狀腺激素替代治療為主。部分PBC患者可能會使用利福平或舍曲林控制瘙癢癥狀，而有報道[20,38]發現，利福平和舍曲林會影響甲狀腺激素替代藥物左甲狀腺素的代謝，導致患者體內促甲狀腺激素水平升高。因此，當PBC合并甲狀腺功能減退的患者需要服用大劑量的左甲狀腺素才能使促甲狀腺激素維持正常時，應考慮是否存在其他藥物的干擾。同時，由于缺乏針對PBC患者應用甲狀腺激素替代治療的研究，應注意加強對該類患者的隨訪，以防服用過量左甲狀腺素而導致骨質疏松的發生風險增加。

4 PBC合并肝外自身免疫性疾病的預后

PBC合并肝外自身免疫性疾病對于患者預后的影響尚存在爭議。研究[39-40]發現，合并干燥綜合征的PBC患者較單獨PBC患者的肝臟損傷進展緩慢，但是發生間質性肺疾病和自發性細菌性腹膜炎的風險更高。ACA是系統性硬化的特異性抗體之一，約30%的PBC患者ACA陽性。盡管Rigamonti等[39]的研究中，PBC合并系統性硬化的患者肝移植及死亡風險顯著降低。但另有研究[14,41]發現，ACA陽性的PBC患者膽管損傷更嚴重，門靜脈高壓發生風險更高。Wang等[7]發現，PBC合并類風濕關節炎患者的血清免疫球蛋白和堿性磷酸酶水平更高，提示合并類風濕關節炎可能導致PBC預后欠佳。而PBC合并系統性紅斑狼瘡患者的GGT和免疫球蛋白水平更低，大部分患者肝損傷不明顯，提示系統性紅斑狼瘡可能會減緩PBC的病情進展，并使肝硬化和肝移植時間推遲[28,42]。然而，Fan等[43]則發現，合并系統性紅斑狼瘡的PBC患者接受UDCA治療后生化反應欠佳。Floreani等[20]的研究顯示，與單純的PBC患者相比，合并甲狀腺疾病的患者在診斷時的組織學分期、失代償期及肝癌發生率、肝移植率以及對UDCA的應答率等方面均無統計學差異。目前尚未發現合并炎癥性肌病對PBC的臨床病程和預后有負面影響，但Bian等[35]的研究顯示，4.1%的PBC患者合并心律不齊、心肌病等心臟受累表現，且在男性和病程長的PBC患者中更為顯著，而合并炎癥性肌病是PBC患者出現心臟受累表現的獨立危險因素。

5 小結

PBC合并肝外自身免疫性疾病可涉及多個器官及系統，目前發病機制尚不清楚，部分疾病與PBC的發病之間仍缺乏明確相關性。PBC合并肝外自身免疫性疾病會影響患者的臨床表現及預后，但如何影響患者預后尚存在爭議。因此，仍需對其發病機制、診斷、治療以及預后進一步研究。同時，臨床上應重視篩查可能合并的肝外自身免疫性疾病，提高其診斷率，改善患者的療效及預后，提高患者生活質量。