妊娠期肝病的臨床特征及研究進展

段興平， 王 燕， 黃常友， 鄭會賢， 羅 一， 覃正文， 任 郁

自貢市婦幼保健院 a. 藥劑科； b. 新生兒科； c. 婦產科， 四川 自貢 643000

肝臟是人體物質和能量代謝的最主要器官，妊娠期間會發生適應性的生理性變化，但在部分患者中可見肝功能紊亂癥狀。妊娠期肝病的總發生率約為3%。妊娠期肝病患者在圍產期易出現其他并發癥，可能會對母嬰安全產生威脅，甚至是致命性的[1-2]。妊娠期肝病目前主要分為兩類：(1)妊娠期特有肝病。主要包括：妊娠期劇吐、子癇前期、妊娠期肝內膽汁淤積(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)、妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)、溶血、肝酶升高、血小板減少(hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets，HELLP)綜合征，其中子癇前期和妊娠期劇吐與肝功能紊亂存在一定的關系[1,3]。(2)非妊娠期特有肝病。主要是指妊娠前便已經存在的慢性肝病或妊娠期間偶發的肝病。主要包括：急性/慢性病毒性肝炎、肝硬化、門靜脈高壓、Budd-Chiari綜合征(BCS)、Wilson病等[4-5]。具體的妊娠期肝臟疾病分類見表1。

表1 妊娠期肝病的分類

妊娠期肝病的臨床特征以及相應的實驗室檢測結果異常對于早期診斷以及母嬰結局具有重要意義。妊娠期間肝臟發生的適應性生理性改變會增加臨床診斷的難度。在確定治療方案前，須結合考慮患者的病史、臨床癥狀、實驗室和影像學檢查結果、對胎兒的影響等因素，且排除其他代謝性疾病。尤其是妊娠晚期的嚴重肝病，須做到早診斷、及時干預，因為分娩的時機決定母嬰結局[2]。影響預后的主要因素有肝病的種類、肝功能損傷程度以及分娩時機[5]。本文綜述了目前主要妊娠期肝病的概況、發病機制、治療用藥和妊娠結局的最新進展，介紹了有基礎性肝病患者的妊娠風險及應對措施。

1 妊娠期肝功能異常

妊娠期肝功能異常是特指在產檢過程中發現的肝功能異常，易發生在妊娠后期，而妊娠后期和子癇前期相關的肝功能異常也是最常見的[6]。若發現患者的ALT/AST、膽紅素、膽汁酸、PT異常，應進一步評估其可能的疾病風險并及早干預。妊娠期肝病及其主要臨床特征見表2[7-10]。

1.1 伴肝功能紊亂的妊娠期劇吐 妊娠期劇吐指在妊娠早期出現的嚴重惡心/嘔吐，導致脫水、酮癥及體質量減輕>5%的一類癥狀。妊娠期劇吐在妊娠早期的發病率為0.3%～2.0%，大多發生于妊娠10周以前，部分患者需入院接受治療[1]。妊娠期劇吐本身并不屬于肝病，但是約有50%妊娠期劇吐的患者出現肝功能紊亂[11-12]。妊娠期劇吐會導致電解質紊亂、腎臟負擔加重、代謝性堿中毒等。最常見的肝功能異常為血清ALT水平升高(高達200 U/L)，此外，部分患者伴血清淀粉酶、脂肪酶水平升高[7]。肥胖、糖尿病、哮喘、甲狀腺功能亢進及妊娠期劇吐史是妊娠期劇吐的高危因素[12]。

妊娠期劇吐的主要病理學原因包括：(1)妊娠期絨毛膜促性腺激素水平升高，對上消化道具有刺激性作用；受雌激素水平的影響，甲狀腺結合球蛋白的合成增加導致游離的甲狀腺激素水平降低。妊娠期甲狀腺激素水平的降低可能會誘發孕婦發生甲狀腺功能亢進的現象，進而導致嘔吐；(2)由于絨毛膜促性腺激素與甲狀腺激素結構相似，因此可能會與甲狀腺激素受體相互作用引起劇吐；(3)催乳素水平與惡心/嘔吐呈負相關性；雌激素水平與惡心/嘔吐呈正相關性。妊娠期肝功能紊亂與嘔吐之間的作用機制尚不明確，但嘔吐緩解后，肝功能紊亂的癥狀將好轉[3]。

妊娠期劇吐的臨床管理：妊娠期劇吐尚無有效的單一療法，主要治療包括對癥止吐、糾正電解質失衡、預防脫水等。癥狀較重的患者需入院治療，及時補充電解質、維生素和腸外營養等，必要時可給予維生素B1和止吐藥物。維生素B6是目前臨床可優先選擇的妊娠期止吐藥物，其次為甲氧氯普安。研究[12-13]表明，妊娠期劇吐的發生率可能與低體重兒、早產兒呈正相關性。

1.2 妊娠期肝內膽汁淤積(ICP) ICP是妊娠中、晚期特有的肝臟疾病，主要臨床特征為皮膚瘙癢、膽汁酸升高[總膽汁酸≥10 μmol/L (≥40 μmol/L將增加胎兒不良結局風險)]、肝功能異常，部分患者可見膽紅素水平升高，黃疸偶發；皮膚瘙癢前出現黃疸需另行評估，癥狀和肝功能異常會在分娩后4～6周恢復[14]。血清中的外切核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2和溶血磷脂酶D是區別ICP和其他皮膚瘙癢疾病或其他肝病的特異性診斷指標[15]。ICP主要的高危因素包括丙型肝炎、高齡妊娠、口服避孕藥導致的肝內膽汁淤積史、個人或家族ICP史等。研究[16]表明，ICP的發生率與孕婦自身代謝異?；蚧A性疾病有關，尤其與血脂異常、糖耐量受損、非酒精性脂肪性肝病等呈正相關性。ICP患者表現為肝臟無特征性的器質性改變，可利用影像學檢查排除肝膽系統的基礎疾病。

ICP的主要病理學原因包括：(1)雌激素和孕激素的代謝物與ICP的形成有密切關系。口服避孕藥導致的膽汁淤積與ICP的形成機制相似，妊娠期體內較高水平的雌激素，可通過阻斷或減少膽汁酸的硫酸化和轉運進而導致ICP。(2)遺傳因素導致膽管和肝細胞膜的組成成分改變，進而影響膽管轉運體的功能。關于ICP的遺傳因素研究[17]已經報道了很多基因變異，主要包括ABCB11、ABCB4(MDR3)、ABCC2、ATP8B1、FXR的遺傳變異和(或)雜合突變。MDR3的突變與膽汁中磷脂水平較低和膽汁膽固醇飽和指數較高有關；ABCB11基因編碼的BSEP在膽汁成分轉運過程中具有重要作用。研究[18]發現，在大多數已發生MDR3突變的ICP患者中GGT水平均較高；在GGT水平較低的ICP患者中存在BSEP突變的現象。因此，MDR3和BSEP的基因突變程度與ICP的嚴重程度密切相關。肝細胞內膽汁酸的穩態受NR1H4基因編碼的法尼酯X受體的調節，而NR1H4基因變異是導致BSEP表達下調的原因[19]。近年研究[20]也表明，ICP與自身代謝異常有關，尤其是葡萄糖耐量受損和血脂異常。

表2 妊娠期肝病及其主要臨床特征

ICP的臨床管理：熊去氧膽酸是ICP的一線治療用藥，能夠改善絕大多數患者的臨床癥狀和實驗室指標。S-腺苷蛋氨酸亦可緩解患者皮膚瘙癢癥狀、降低膽汁酸水平。利福平與熊去氧膽酸聯合應用對非阻塞性膽汁淤積具有協同作用。爐甘石液、薄荷類、抗組胺藥物可用于改善患者皮膚瘙癢癥狀。對有早產風險的患者，使用地塞米松促胎肺成熟。需警惕ICP患者發生突發的不可預測的胎死宮內的情況。ICP患者終止妊娠的時機需考慮孕周、病情嚴重程度及治療效果等，遵循個體化評估的原則[21]。原發性膽汁性膽管炎和原發性硬化性膽管炎屬于基礎性肝病，妊娠期間受雌激素水平升高會加重膽汁淤積癥狀，因此此類患者應提前制訂妊娠計劃。

1.3 伴肝功能紊亂的子癇前期 子癇前期是指妊娠20周后出現高血壓(≥140/90 mm Hg)和蛋白尿(>300 mg/d)，或出現高血壓并伴下列臨床癥狀之一：血小板減少、腎功能損傷、肝功能受損、肺水腫或視物模糊。子癇前期/子癇是涉及多臟器損傷的疾病，主要特征為血管收縮異常、血管內皮功能障礙、代謝異常及炎癥所導致的血管反應[22]。常見的臨床癥狀包括頭痛、惡心/嘔吐、視物模糊等。血管痙攣引起全身性血管阻力增加、血管收縮，導致血壓升高；血管內皮損傷引起血小板和纖維蛋白在血竇內的沉積，導致肝壞死或出血。子癇前期患者最常見的臨床癥狀為肝功能異常，發生率約為20%～30%[5]。子癇前期的常見并發癥為胎兒宮內生長受限、宮內窒息/死亡、胎盤早剝等。子癇前期的具體病因尚不明確，有研究[23]提示可能與血管生成有關。血管生成的標志物檢測，如胎盤生長因子、可溶性內皮素、可溶性血管內皮生長因子受體等，可作為子癇前期的診斷指標。

子癇前期的臨床管理：子癇前期的預測對早期的預防和治療、降低母嬰死亡率有重要意義。治療原則主要為降壓、解痙、鎮靜等。治療目的為控制病情、延長孕周、盡可能保障母嬰安全。適時終止妊娠是最有效的處理措施。子癇前期的肝損傷無需特殊治療，可用于評估疾病的嚴重程度。

1.4 HELLP綜合征 HELLP綜合征的典型臨床特征為溶血、肝酶升高、血小板減少，同時滿足上述條件即可診斷。HELLP綜合征的發生率約為1%，其中約20%的患者伴有嚴重的子癇前期癥狀。由于臨床上部分HELLP患者可能血壓正常且無蛋白尿癥狀，因此診斷時需警惕無子癇前期癥狀的患者發生HELLP綜合征。HELLP綜合征的主要高危因素包括肥胖、不孕不育治療史、個人/家族HELLP史、子癇前期史，在具有上述危險因素者中的發生率為10%～20%。孕28～36周時，HELLP患者易出現較為明顯的并發癥，包括非結合性高膽紅素血癥、急性腎損傷、視網膜脫落、肺水腫、胎盤早剝、彌散性血管內凝血等；其他罕見的肝臟并發癥為肝梗死、肝出血和肝破裂[24]。早產是其發病的最常見風險。目前，HELLP綜合征的診斷標準見表3。HELLP綜合征的具體病理學機制尚不明確，可能與胎盤血管異常發育和母體血管內皮細胞功能缺陷導致的各器官血液灌注不良有關，也可能與胎兒長鏈-3-羥?；o酶A脫氫酶(long-chain 3-hydroxyacyl-coenzyme A dehydrogenase, LCHAD)的缺乏有關[25]。HELLP綜合征的臨床管理：常規治療方案為拉貝洛爾/肼屈嗪降壓、硫酸鎂預防子癇，必要時給予鎮靜藥物。妊娠≥34周或胎肺已成熟、胎兒窘迫、先兆肝破裂及病情惡化者，應立即終止妊娠。病情穩定、妊娠<34周、胎肺不成熟及胎兒情況良好者，可延長48 h以完成糖皮質激素促胎肺成熟，然后終止妊娠。

1.5 妊娠期急性脂肪肝(AFLP) AFLP是一種罕見、發病原因未明、極具威脅性的妊娠期肝臟疾病，多發于妊娠后期，極少數出現在產后早期[26-27]。早期診斷并及時給予干預/治療可明顯改善AFLP患者妊娠結局[28]。臨床癥狀的識別對AFLP的早期診斷具有指導意義。若滿足Swansea標準[29](表4)中的6項及以上即可診斷，該標準的陽性預測準確率為85%，陰性預測準確率為100%。AFLP的具體病理學機制尚不明確。有研究[25]報道，AFLP與脂肪酸β氧化代謝的關鍵酶LCHAD功能缺陷、胎盤LCHAD蛋白及線粒體三功能蛋白缺乏或低表達、胎兒線粒體三功能蛋白缺乏或低表達有關。在LCHAD功能缺陷的妊娠患者中，AFLP的發生率約為79%。患其他妊娠相關疾病(如妊娠期劇吐或HELLP綜合征)的母親，其胎兒很少被發現LCHAD缺陷的問題。

AFLP的臨床管理：目前尚無AFLP的有效治療藥物。一旦確診，應盡快終止妊娠，加強支持治療，維持內環境穩定。及時分娩是目前解除風險的最佳選擇，一般在分娩后的1～2周內肝損傷會明顯好轉，且無后遺癥。

2 妊娠期間偶發肝病和基礎性肝病

在妊娠期間，肝臟受多重因素的影響會發生一系列適應性的生理性改變，而基礎性肝病和非妊娠期肝病往往會加劇生理性改變的結果，因此在制訂藥物治療方案時，需綜合考慮疾病本身的特點、藥物對胎兒的潛在影響等[5]。藥物對胎兒的安全性評估可參考妊娠和哺乳期標簽規則。

表3 HELLP綜合征的診斷標準

表4 AFLP的Swansea診斷標準

2.1 急性病毒性肝炎——妊娠期間偶發肝病 急性病毒性肝炎的主要癥狀為頭痛、惡心/嘔吐。多數急性病毒性肝炎為亞臨床型和(或)無黃疸型。常見的病毒并無明顯的肝毒性且不能直接損傷肝細胞，導致肝細胞壞死的主要原因是病毒引起的體液免疫反應和細胞免疫反應[8]。丙型肝炎會增加患者發生ICP的風險；反之，ICP患者后期發生丙型肝炎的風險會增加[30]。妊娠期間發生急性戊型肝炎的病死率較高，妊娠后期約為20%～25%。妊娠期間的急性戊型肝炎與早產兒、低出生體重兒和圍產期死亡風險增加有關。妊娠期間的病情加重與體內孕期激素水平和免疫系統的改變密切相關。急性戊型肝炎的發生與妊娠期間的孕激素受體減少或亞甲基四氫葉酸還原酶基因的突變有關[31]。甲型肝炎通常是自限性的，發病率和垂直傳播風險低，目前的妊娠期數據較少。妊娠晚期的孕婦比普通人更易感染單純皰疹病毒，發病率約為2%，但發生暴發性肝功能衰竭的風險卻為40%[32]。單純皰疹病毒性肝炎一般是無黃疸型肝炎，可能伴較嚴重的肝功能紊亂。目前研究[33]表明，阿昔洛韋對皰疹病毒感染引起的肝炎治療效果較好。

2.2 Budd-Chiari綜合征(BCS) ——妊娠期間偶發肝病 BCS是肝靜脈的流出受阻引起的一種罕見的、危及生命的疾病。BCS病例中約有20%的患者與近期口服避孕藥、妊娠、分娩有關。部分患者的妊娠會導致血栓前狀態的形成，其中蛋白S濃度降低可能是BCS發生率增加的原因之一。妊娠期間激素水平的改變是BCS病情惡化的風險因素。BCS主要的臨床癥狀是發熱、右上腹疼痛、迅速出現大量腹腔積液、黃疸、肝區觸痛、少尿等[34]。

2.3 慢性病毒性肝炎——基礎性肝病 乙型肝炎是目前我國最常見的慢性病毒性肝病，是產前篩查的必選項。接種疫苗是預防乙型肝炎最有效的措施，孕期接種也是安全的。垂直傳播是乙型肝炎最常見也是最主要的傳播方式，分娩方式與傳播的風險無關。目前，預防垂直傳播最有效的方式是對感染高風險的新生兒在出生后的12 h內給予乙型肝炎免疫球蛋白以阻斷母嬰傳播后，接種乙型肝炎疫苗獲得被動免疫。在妊娠期間，對HBsAg陽性者需進一步檢測HBV DNA；若孕中后期HBV核酸載量>200 000 IU/ml，則建議在第24～28周開始抗病毒治療[35]?？紤]到母乳喂養對母親和嬰兒的受益，應鼓勵患乙型肝炎的婦女進行母乳喂養，且不應禁止在接受抗病毒治療期間的婦女進行母乳喂養[36]。在常用的抗病毒藥物中，替比夫定和替諾福韋是妊娠后期優先選用的，相比于恩替卡韋、拉米夫定、阿德福韋對胎兒的影響更小、不良反應更少、安全性更高[4]。妊娠期間的丙型肝炎發病率較低，病情相對穩定且垂直傳播的風險低，目前相關數據較少。肝腺瘤患者在妊娠期間易受雌激素水平影響導致病情惡化，因此，在病情未控制的情況下不建議妊娠[37]。

2.4 肝硬化和門靜脈高壓 因受激素水平和物質能量代謝水平變化的影響，肝硬化患者可能會出現排卵障礙導致不孕的臨床癥狀。妊娠結局與肝病嚴重程度相關，與病因無關。妊娠期肝硬化患者的常見并發癥是靜脈曲張出血，主要發生在妊娠中、晚期，且需要面臨肝臟代謝性失償、肝性腦病和門靜脈高壓加重的風險等。因此，為了降低妊娠期風險，患者應在計劃懷孕前接受專業的產前咨詢、針對性的治療或制訂科學合理的妊娠期診療計劃。如果妊娠過程中出現靜脈曲張，可優先選用β受體阻滯劑和(或)血管結扎術、避免選用抗利尿激素進行治療[38]。

2.5 Wilson病——基礎性肝病 Wilson病是一種較少見的常染色體隱性遺傳的銅代謝疾病，發病原因為銅運基因ATP7B突變。膽道內的銅排泄障礙會引起銅在大腦、肝臟等組織中蓄積產生氧化應激反應而導致相應的臨床癥狀出現。對肝臟的影響，常見臨床表現為ALT/AST水平升高、ALP水平降低、高膽紅素血癥、溶血性貧血等?；糤ilson病的妊娠期婦女，其血漿銅藍蛋白水平明顯降低、尿銅水平顯著升高，如果未及時糾正，可能會加劇臨床癥狀發作。妊娠期Wilson病的治療應盡可能的使用小劑量青霉胺、曲恩汀、鋅劑，以降低對胎兒造成傷害的風險[39]。

2.6 自身免疫性肝病——基礎性肝病 自身免疫性肝病患者是可以順利完成妊娠的，但需警惕妊娠期間的病情惡化風險，需要密切監測病情變化、堅持使用糖皮質激素和免疫抑制劑進行治療，制訂科學合理的監測和治療方案。硫唑嘌呤是妊娠期和哺乳期相對安全的免疫抑制藥物。雖然硫唑嘌呤在動物試驗中有致畸性，但未見對人類致畸的報道。妊娠期應使用最小有效劑量硫唑嘌呤，以減少對胎兒的副作用，其對胎兒潛在的影響有淋巴細胞減少、骨髓抑制、胸腺發育不良，但均不會產生長期影響[40]。

2.7 肝移植——基礎性肝病 肝移植術后的患者在1年內可恢復生育能力，但考慮到可能的排異風險，不建議在術后1年內懷孕。妊娠前做好詳細的規劃并選擇合理有效的免疫抑制劑是妊娠成功的關鍵。有研究[41]報道，生育年齡段的婦女在接受肝移植術后，可成功完成妊娠和分娩，且預后良好，但早產、低出生體重兒、子癇前期的風險增加。妊娠前的腎功能狀況可以預測妊娠結局[42]。他克莫司是首選的免疫抑制劑，環孢素、硫唑嘌呤、強的松可作為替代選擇，應避免使用有致畸性的麥考酚酸鹽[43]。

3 小結

妊娠期肝病患者應得到專業的臨床干預，做到“早發現并及時干預”，避免不良妊娠結局。妊娠期間肝功能的生理性改變會增加肝臟疾病的早期診斷難度。應加強基礎性肝病的妊娠患者門診管理，即在初始選擇治療藥物時應權衡有效性、孕期可行性、最小有效劑量等?；A性肝病患者需警惕受妊娠進程影響病情加重的風險，應提前制訂藥物治療預案。妊娠期特有肝病如ICP、AFLP等和非妊娠期特有肝病如急性病毒性肝炎、自身免疫性肝病等均會增加母嬰不良結局的風險，因此臨床應進一步加強對該類患者的門診/住院管理。