肝素化生物材料專利分析

鄭瓊娟，薛發珍

（國家知識產權局專利局專利審查協作廣東中心，廣東廣州 510700）

肝素，是一種酸性黏多糖，廣泛存在于哺乳動物的肝、肺、心、脾、腎、胸腺、腸黏膜、肌肉和血液中，其重復結構單元如下圖所示[1]。

肝素化就是肝素分子在生物材料上的固定化。利用肝素化來提高生物材料抗凝血性，是公認的改進生物材料抗凝血性能最好的方法之一。并且，肝素具有良好的組織相容性，對種子細胞的黏附、生長、增殖和分化均有促進作用，能夠聚集生長因子和調控干細胞的行為，近年來在組織工程研究的多個領域具有廣泛應用。肝素化材料，作為肝素原料藥在臨床應用上的一大分支，已經成為高分子與生命科學相互滲透的一個重要的邊緣領域和目前的研究熱點[2]。

1 肝素化生物材料專利技術現狀分析

以肝素的分類號A61L33/10（含肝素、類肝素或其衍生物的外科用品，例如縫合線、導管、假體或血液處理或調制用品的抗凝血處理；用于這些處理的材料）作為主要檢索手段，檢索數據庫為DWPI，經檢索，截至2016年11月獲得肝素化生物材料在全球的專利申請共538項，通過人工除噪、去重，最終篩選出相關專利申請共378項，并以除噪去重后的文獻為基礎，進行統計和分析。

1.1 全球申請量趨勢

從圖1可看出，肝素化生物材料的專利申請始于1969年，之后每年的申請量皆高于起步年，呈波浪線變化，并在1997年達到申請量最高峰；整體而言，申請量先達到高峰后有所回落，這可能與全球醫療衛生行業的發展，尤其與外科手術技術的發展水平密切相關，同時側面也反映了肝素在臨床使用方面的功效和作用已基本研究成熟。而中國在肝素化生物材料的申請起步比較晚，2002年才開始有第1項專利申請，在2002—2008年呈平穩發展，并于2009—2015年達到申請高峰，與全球趨勢不同，中國在該領域的專利申請呈現平穩增長后快速增長的趨勢，說明中國在該領域的發展處于快速追趕與進步中。

圖1 肝素化生物材料的專利申請時間分布

1.2 全球申請量區域分布分析

由圖2可以看出，肝素化生物材料全球前七位的原始國分別為日本、美國、中國、歐洲、德國、韓國和澳大利亞；其中日本的申請起步最早，日本和美國的申請量遙遙領先，且兩國專利申請的趨勢均是出現了峰值隨后申請量有所下降；中國、韓國和澳大利亞的起步相對較晚，尤其以中國最晚，2002年才起步，但中國的申請量呈現出明顯的上升趨勢，可見，中國已經開始進駐肝素化生物材料領域。

圖2 肝素化生物材料原始國的申請時間分布

1.3 全球申請人概況

全球申請情況見圖3。

圖3 肝素化生物材料全球主要公司的申請時間分布

由圖3可以看出，全球前10名申請人全部來自美國和日本，其中日本的申請人有6位，且前4名申請人均在20世紀80年代前就開始涉及肝素化生物材料領域，但分析1998年至今的申請量發現，日本6名申請人在這一時期的申請量大大減少，相反美國4名申請人的申請量大有增長，雖然“百特”事件給美國肝素產品的應用帶來了一些不利影響，但由上述分析可知，在肝素化生物材料領域美國企業的實力近年來居全球前列，引領著該領域的最新技術。

1.4 中國專利申請地域分析

由圖4可知，美國、日本和德國在中國專利申請量較多，為在華進行大范圍專利布局的主要申請人集中的區域，也是我國本土申請人主要的競爭對手聚集區，但其相互之間差距也非常明顯。我國申請人在該領域進行技術研發中應重點關注、規避這些地區的專利布局，同時有目的地研究來自這些地區重點申請人的先進技術和布局方式，提高自身競爭力。

圖4 肝素化生物材料在華申請的地區分布圖

由圖5可以看出，中國在肝素化生物材料的申請起步于1997年；而本國申請開始于2002年，并在2009-2015年間快速增長并到達高峰；而在1997-2008年期間，基本是外來申請占主導地位，可見外來申請一開始就在中國占據了市場，這說明國外申請人掌握著肝素化生物材料的最早技術，對國內申請人在該領域的進一步研發工作形成了強大的牽制和制約力量。

圖5 肝素化生物材料地域-時間分布圖

1.5 中國專利申請人分布

高校和科研院所的研究特點多以理論和基礎應用研究為主，而企業則更多致力于將技術轉化為生產力和生產價值。圖6表明，在中國專利所有申請人中，高校申請人申請量以48%，在合作申請人中也主要以高校+企業模式為主，可見我國在肝素化生物材料的發展還處于以理論和基礎應用研究為主；作為帶動社會經濟發展或醫療衛生事業發展的主力軍企業和醫院所占比例分別為19%和9%，足見中國在該領域還仍處于起步階段。

圖6 肝素化生物材料的中國專利申請人分布圖

1.6 技術概況

圖7 肝素固定化結合方式申請量按技術主題分布圖

對于固定化肝素的穩定性而言，通過化學鍵，特別是共價鍵結合遠較物理吸附的高，但就固定化肝素的抗凝血性來說，效果卻相反。因此，如何提高共價鍵固定化肝素的抗凝血性，同時又不影響材料的本體性能，一直是肝素化生物材料領域研究的主要內容。從圖7也可以明顯看出，基于固定化肝素的穩定性和生物材料的抗凝血性的抗衡，共價鍵合法和離子鍵合法成為固定化肝素的兩種主要方式。

由圖8可以看出，肝素化生物材料在組織工程方面的應用占據了較大的比例。目前，除了少數結構較為單一的組織能夠通過組織工程獲得成功再生，其他組織器官由于涉及多種組織的再生和較為復雜的組織構建，仍然處于摸索和研究階段。肝素由于其特有的抗凝血和抗血栓活性，在血管組織工程中的應用最為廣泛，研究也較為深入。

圖8 肝素化生物材料申請量按應用領域分布圖

2 結語

日本和美國是肝素化生物材料領域的申請龍頭，而中國于2002年才起步，雖然近年來申請量有增長的趨勢，但總申請量仍處于明顯的落后位置，從主要申請人的類型看，我國在肝素化生物材料的發展還處于以理論和基礎應用研究為主。美國和日本在包括以中國在內的大多數國家進行了地毯式的專利布局，尤其以美國最為突出；而本國申請人缺乏專利布局的意識，目前仍沒有專利申請進入任何1個國家或地區中。面對此種局面，本國申請人在開發自有技術時，應對國外已有技術以及專利布局給予充分的關注和研究，一方面注意規避其專利雷區，另一方面，可在充分利用國外申請人已有的研發成果上，發揮自己的創造性，針對核心技術和專利進行進一步創新，形成外圍專利布局，對競爭對手形成一定的反制約，或通過交叉許可等方式為自身謀求利益。

全球主要申請國家或地區在不同技術主題的專利布局上，主要以表面涂層為固定化手段，化學鍵合和離子鍵合為結合方式；從重點專利來看，表面涂層和化學鍵合皆為重點布局的方向。由此看來，本國申請人可根據全球的技術重點，開發或繼續加強在表面涂層和化學鍵合方面的新的或綜合性能優良的肝素化生物材料，尤其要注意化學鍵合所帶來的肝素天然構象的影響，或通過研制新的結合方式來平衡肝素穩定性和抗凝血性能。