特異性皮下免疫治療變應性鼻炎的不良反應觀察

于青青 唐 雋 王躍建 許玉霞 劉美華

廣東省佛山市第一人民醫院耳鼻咽喉頭頸外科，廣東佛山 528000

變應性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是常見呼吸道變應性疾病，近年來發病率明顯上升[1]，特異性皮下免疫治療（subcutaneous immunotherapy，SCIT）因具有阻斷和逆轉疾病自然進程的優點，近期和遠期療效肯定，已被推薦為變應性鼻炎的一線治療方案[2-3]，但SCIT 治療過程中可能發生不良反應，甚至嚴重過敏反應危及生命，故本研究回顧性分析了我科362 例使用阿羅格標準化塵螨變應原制劑免疫治療患者的不良反應情況，以期探討不良反應發生的規律及特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016 年6 月～2018 年9 月在佛山市第一人民醫院耳鼻喉科門診就診診斷為AR、同意進行阿羅格標準化塵螨變應原制劑SCIT 治療并完成連續16 周以上的362 例患者。納入標準：（1）年齡5 ～60 歲。（2）符合變應性鼻炎診斷和治療指南（2015，天津）[3]中的診斷標準。①癥狀：打噴嚏、清水樣涕、鼻癢和鼻塞等癥狀出現兩個或以上，每天癥狀持續或累計1h 以上，可伴有眼癢、流淚和眼紅等眼部癥狀；②體征：常見鼻黏膜蒼白、水腫，鼻腔水樣分泌物；③變應原檢測：皮膚點刺試驗屋塵螨和粉塵螨變應原陽性2 級以上和血清屋塵螨和粉塵螨變應原特異性IgE（sIgE）≥0.70KU/L。排除標準：（1）妊娠及哺乳期婦女；（2）伴有嚴重的或未控制的哮喘（FEV1 ＜70%預計值）以及不可逆的呼吸道阻塞性疾病；（3）合并高血壓、冠心病等不宜使用腎上腺素治療的患者；（4）嚴重的免疫性疾病；（5）嚴重的心理障礙或患者無法理解治療的風險性和局限性；（6）惡性腫瘤。

1.2 方法

1.2.1 標準化塵螨變應原制劑免疫治療 皮下免疫治療使用德國默克公司的阿羅格標準化塵螨變應原制劑，療程分2 個階段：劑量累加階段和劑量維持階段。在劑量累加階段，每周注射1 次，前12 周的注射劑量分別為濃度1 級（50TU/mL）的變應原注射液0.1、 0.2、0.4、0.8mL，濃度2 級（500TU/mL）的變應原注射液0.1、 0.2、0.4、0.8mL，濃度3 級（5000TU/mL）的變應原注射液0.1、 0.2、0.4、0.6mL。13、14、16 周分別注射濃度3 級（5000TU/mL）的變應原注射液0.8、1.0、1.0mL。16 周后進入劑量維持階段，保持濃度3 級（5000TU/mL）的變應原注射液1.0mL 劑量不變， 注射間隔時間從4 周逐漸延長至 6 周左右，總療程3 年。

1.2.2 不良反應觀察 不良反應分為局部不良反應和全身不良反應，局部反應包括輕度和嚴重局部反應，輕度局部反應指注射部位局部瘙癢、紅暈、腫脹，局部紅腫直徑≤4cm，于24h 內自行消退；嚴重局部不良反應指局部紅腫直徑＞4cm，紅腫可出現偽足[4]。全身不良反應根據歐洲變態反應與臨床免疫學會（European Academy of Allergology and Clinical Immunology，EAACI）指南進行級別評估[5]，分為5 級：0級，無癥狀或癥狀免疫治療無關；1級（輕度全身反應），局部蕁麻疹、鼻炎或輕度哮喘（PEF 較基線下降＜20%）；2級（中度全身反應），發生緩慢（＞15min），出現全身性蕁麻疹和（或）中度哮喘（PEF 較基線下降＜40%）；3級（嚴重全身反應），發生迅速（＜15min），出現全身性蕁麻疹、血管性水腫或嚴重哮喘（PEF 較基線下降＞40%）；4級（過敏性休克），迅速出現全身瘙癢、潮紅、紅斑、全身性蕁麻疹、喘鳴（血管性水腫）、哮喘發作、低血壓休克等。

1.3 統計學處理

所有數據采用SPSS25.0 統計軟件處理，計量資料用（）表示。不良反應發生率用 Pearson χ2檢驗，檢驗水準α=0.05，P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象一般情況及不良反應情況

362 例AR 患者中男195 例，女167 例，男女比例約為1.2 ∶1，年齡5 ～51 歲，平均（16.2±1.0）歲，其中年齡≤14 歲213 例，年齡＞14 歲149 例，合并哮喘31 例。362 例患者中輕度局部不良反應發生率為85.1%（308/362），嚴重局部不良反應發生率為2.2%（8/362）；全身不良反應發生率為8.8%（32/362），其中輕度全身反應發生率為7.7%（28/362），中度全身反應發生率為0.6%（2/362），嚴重全身反應發生率為0.6%（2/362），無患者發生過敏性休克。8 例嚴重局部不良反應患者共發生不良反應9 次，有1 例患者在劑量累加階段和劑量維持階段各發生1 次，9 次不良反應中有6 次注射后30min 內出現，1 次注射后6h 出現，另外2 次出現在注射后第2 天。全身不良反應的32 例患者共發生全身不良反應 87 次，最多者發生6 次，有71次注射后30min 內出現，10 次注射后24h 內出現，4 次第2 天出現，最晚的2 次發生在2d 后。局部和全身不良反應多發生在劑量累加階段中后期及維持階段早期。

表1 不良反應發生情況（n）

表2 全身不良反應癥狀分布（次數）

2.2 全身不良反應的年齡、性別分布及合并哮喘情況

發生全身不良反應的32 例患者中男18 例，女14 例，男女比例約為1.5 ∶1，年齡5 ～43 歲，平均（14.2±1.2）歲，其中年齡≤14 歲22 例，合并哮喘13 例，年齡＞14 歲10 例，合并哮喘6 例。全身不良反應主要發生于5 ～11 歲，共18 例，占全身不良反應總發生率的56.3%。男女全身不良反應發生率差異無統計學意義（P=0.777），合并哮喘的患者與不伴哮喘的患者全身不良反應發生率差異有統計學意義（P=0.000），兩個年齡段患者全身不良反應發生率差異無統計學意義（P=0.233）。見表1。

2.3 全身不良反應的臨床表現

參考世界過敏組織皮下免疫治療全身反應分級系統[6]，全身不良反應可以表現在以下7 個方面。（1）皮膚：全身瘙癢，蕁麻疹，潮紅；（2）上呼吸道：鼻炎發作、咽癢清嗓，上呼吸道癥狀引發的咳嗽或喉、懸雍垂、舌水腫；（3）結膜：充血、瘙癢、流淚；（4）下呼吸道：哮喘發作；（5）胃腸道：痙攣、嘔吐或腹瀉；（6）心血管：低血壓伴或不伴意識喪失。

32 例患者發生的87 次全身不良反應統計結果見表2，伴有哮喘與不伴哮喘的兩組患者上下呼吸道不良反應發生率差異有統計學意義（P=0.000），伴有哮喘與不伴哮喘的兩組患者皮膚結膜不良反應發生率差異有統計學意義（P=0.049），兩個年齡段患者上下呼吸道不良反應發生率差異有統計學意義（P=0.001），兩個年齡段患者皮膚結膜不良反應發生率差異無統計學意義（P=0.289）。

3 討論

SCIT 是對變應性疾病患者注射逐步增加劑量的變應原疫苗，使機體免疫系統逐漸適應外界環境中的變應原刺激，最終誘導免疫耐受的方法，是治療AR、哮喘和毒液過敏的有效方法，治療中有發生危及生命的嚴重過敏反應風險。除了與變應原疫苗的種類、純度、劑量有關外，SCIT 不良反應的發生還與變應性疾病患者治療前疾病嚴重程度、用藥[7]，患者全身狀態有關[8]，關于SCIT 治療塵螨致敏的變應性疾病的不良反應國內外報道結果不盡相同，本研究中362 例患者局部不良反應發生率為87.3%，全身不良反應發生率為8.8%，這與易華容等[9]研究數據90.16%、9.3%相近，日本一篇對屋塵螨過敏的AR 和哮喘患者SCIT 治療長期不良反應統計的多中心開放試驗的文章報道，44 例患者中有4 例（9.1%）發生全身不良反應，而局部與全身不良反應總發生率只有50%[10]。統計發現局部不良反應中以瘙癢、輕微腫脹最多，紅腫直徑一般在5 ～20mm，嚴重局部不良反應只有9 次，多為速發型反應。本研究發現全身不良反應率男女間無顯著性差異，而Di Bona 等[11]在一項SCIT 治療安全性30 年的回顧研究中報道女性性別是發生不良反應的一項獨立因素，本研究不良反應主要發生于5 ～11 歲，可能與兒童免疫系統不穩定有關，但≤14 歲的兒童與＞14 歲的青少年和成人兩個年齡段患者全身不良反應發生率差異無統計學意義，合并哮喘的患者發生率高，這與國內一項屋塵螨SCIT 治療的多中心、大樣本臨床研究結果一致，其報道全身不良反應發生率多見于兒童或合并哮喘的患者，全身反應級別中1 級74.47%，2 級15.96%，3 級7.45%[12]，本研究的數據與上述報道接近，1 級輕度反應最多見占全身不良反應的87.5%，2 級中度和3 級嚴重反應均為6.3%，無過敏性休克死亡病例。統計還發現大多數局部和全身不良反應均為速發型，但也有注射后2d 后才出現不良反應的病例，提示我們確應加強與患者的隨訪聯系，確保患者發生不良反應后得到及時處理，防止嚴重后果的發生。本研究中局部和全身不良反應大多發生在劑量累加階段中后期及維持階段早期，考慮與個人所耐受的最大劑量有關，應遵循專家共識中的劑量調整策略，根據患者的不良反應情況適時調整注射劑量。

SCIT 治療全身不良反應主要表現在皮膚結膜、上下呼吸道、胃腸道和心血管方面[13]，本研究中合并哮喘的患者全身不良反應主要表現在下呼吸道，≤14 歲的兒童患者呼吸道不良反應發生率高于青少年和成人患者，所以建議伴有哮喘的AR 患兒家長在整個SCIT 過程中督促患兒認真做好哮喘日記，讓治療者動態掌握患兒癥狀、用藥情況及PEF 值的變化，以利于準確的治療前風險評估。因SCIT 治療起效需要時間，根據我們的經驗，建議哮喘患者在劑量累加階段繼續原來的哮喘治療，至少是維持哮喘控制的最低劑量吸入激素。值得注意的是不伴哮喘的患者注射后出現的呼吸道不良反應，注射前需要排除呼吸道急性感染情況，1 周內有急性呼吸道感染病史為SCIT 注射禁忌證[3]，有些患者急性感染已超過 1 周，臨床癥狀已不明顯，但仍存在氣道高反應，對于大劑量的變應原刺激仍然十分敏感，注射后有誘發哮喘的危險，更有患者自訴既往時有咳嗽，但無哮喘病史，注射前無急性呼吸道感染病史及臨床表現，注射后出現咳嗽、胸悶等下呼吸道速發不良反應，減量后仍連續出現速發不良反應，后完善肺功能及呼氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）檢測發現輕度通氣功能受限、支氣管激發試驗陰性、一氧化氮值明顯高于正常參考值，臨床上一些特殊類型的哮喘如咳嗽變異性哮喘平時可無喘息、胸悶等癥狀，臨床診斷困難，在臨床基礎上可以通過支氣管激發舒張試驗等氣道可逆性試驗來幫助確診[14]，而這部分患者在無明顯咳嗽癥狀時仍存在一定程度的氣道炎癥，而峰流速PEF 值無法作為評估氣道炎癥程度的指標，在氣道炎癥檢測中，一氧化氮具有較好的特異性和敏感性[15]。AR 是哮喘發作的獨立危險因素，40%的AR 患者可合并哮喘[16]，所以在SCIT 治療開始前應將肺功能及FeNO 檢測列入常規評估檢測項目中。本研究還發現不伴哮喘的AR 患兒全身不良反應主要表現在皮膚結膜，查閱文獻尚未發現相似結果，有待進一步探究。

綜上所述，AR 患者標準化塵螨變應原制劑SCIT 治療全身不良反應低，多發生于伴有哮喘的兒童，哮喘控制穩定、每次注射前對患者行全面仔細的風險評估以及優化的治療方案可以降低不良反應的發生。