ICP胎兒總膽汁酸水平與肝功能的相關性研究

劉 青，張 妤，曹 偉

(1.安徽醫科大學第二附屬醫院婦產科，安徽 合肥 230601；2.嘉興學院附屬第一醫院，浙江 嘉興 314000)

妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是一種由于母體血清膽汁酸升高引起以妊娠期全身皮膚瘙癢和黃疸為主，并累及肝功能輕度異常的妊娠期并發癥。胎盤對膽汁酸的轉運是母—胎雙向可逆的，正常情況下，胎兒的膽汁酸較母體水平高，膽汁酸通過胎盤向母體轉運是胎兒膽汁酸排泄的主要途徑。ICP孕婦由于母體血中高膽汁酸水平，母體內過多的膽汁酸可能通過胎盤屏障轉運至胎兒體內，而胎兒向母體方向轉運膽汁酸的能力降低[1]。胎兒血液中高濃度的膽汁酸，可能對胎兒的臟器功能存在一定的損害作用。對因ICP死亡的新生兒進行尸檢發現，胎兒存在許多細胞及臟器的受損[2]。ICP孕婦預后良好，但對胎兒有不良影響，可導致早產、胎兒宮內窘迫、死胎、死產等并發癥。本文擬對ICP孕婦的胎兒總膽汁酸水平及肝功能的情況進行研究。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2017年2月1日至2018年1月31日安徽醫科大學第二附屬醫院產科收治的30例ICP孕婦，納入ICP組。其中雙胎妊娠1例；經產婦9例(其中8例前次妊娠均為活產，無ICP史，1例前次妊娠為ICP患者)，占30%，初產婦21例，占70%；輕度ICP患者24例，重度ICP患者6例。ICP組孕婦年齡22～41歲，平均(30.13±5.28)歲；30例均在我院分娩，早產11例(1例陰道分娩，其余10例剖宮產)，足月產19例(2例陰道分娩，均為輕型ICP經產婦，其余17例剖宮產)；平均妊娠天數為(263.87±19.20)天。根據住院號隨機抽取30例剖宮產分娩的單胎產婦納入對照組，孕婦年齡為22～39歲，平均(29.30±4.65)歲；早產8例，足月產22例；平均妊娠天數為(268.00±15.98)天。兩組患者年齡、妊娠天數等一般資料比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

一般情況ICP組對照組tP例數(n)3030孕婦年齡(歲)30.13±5.2829.30±4.650.659>0.05妊娠天數(天)263.87±19.20268.00±15.98-0.906>0.05剖宮產27(90.00)30(100.00)1.017>0.05順產3(10.00)0足月產19(63.33)22(73.33)0.693>0.05早產11(36.67)8(26.67)

1.2納入與排除標準

參照《中華婦產科學》(第2版)，ICP診斷標準：①孕晚期出現皮膚瘙癢、黃疸等不適，患者全身情況一般良好，無明顯消化道癥狀；②血清總膽汁酸(TBA)>10μmol/L；③肝酶輕中度升高，為正常水平的2～10倍，部分患者血清膽紅素輕中度升高，以直接膽紅素升高為主；④分娩后瘙癢及黃疸等癥狀迅速消退，肝功能迅速恢復正常。排除標準：年齡<18周歲者；存在妊娠期高血壓、糖尿病、貧血、甲狀腺功能亢進等妊娠期合并癥或并發癥者。

1.3檢測方法

通過循環酶法和NADH法分別測定胎兒臍帶血TBA及總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、谷氨酰轉肽酶(GGT)水平。

1.4統計學方法

2結果

2.1胎兒臍血總膽汁酸、膽紅素和肝酶水平變化

ICP組胎兒臍血TBA、TBIL、DBIL、IBIL、ALT、AST、GGT均較對照組明顯升高，且差異均有統計學意義(均P<0.05)，見表2。

組別ICP組對照組tPTBA(μmol/L)12.51±3.896.78±2.256.867<0.01TBIL(mmol/L)78.00±17.0452.70±2.616.978<0.01DBIL(mmol/L)23.91±4.8320.43±4.023.140<0.05IBIL(mmol/L)54.09±14.1532.27±9.118.382<0.01ALT(IU/L)57.60±11.7337.73±8.697.104<0.01AST(IU/L)76.67±15.4552.93±8.497.104<0.01GGT(IU/L)108.47±14.2182.53±11.918.333<0.01

2.2胎兒臍血中總膽汁酸水平與膽紅素和肝功能的相關分析

相關性分析結果顯示，ICP組胎兒臍血中TBA與TBIL、DBIL、IBIL、AST、ALT、GGT水平均存在正相關關系，均P<0.05，見表3。

表3 ICP組胎兒臍血TBA與TBIL、DBIL、IBIL、 AST、ALT、GGT相關性分析Table 3 The correlation analysis between umbilical cord blood serum TBA and TBIL、DBIL、IBIL、AST、ALT、GGT levels in ICP group

3討論

妊娠肝內膽汁淤積癥(ICP)是一種妊娠期特有的代謝性疾病，通常發生在妊娠中期或晚期。它在不同地區和國家的流行情況有所不同。在歐洲和美國，0.1%～1.5%的孕婦患有此病[3-4]。目前，ICP病因尚不清楚，可能是種族、遺傳、激素、營養和環境因素共同作用[5]。盡管ICP是一種良性的疾病，它可以引起胎兒發病率和死亡率增加，尤其是新生兒呼吸窘迫綜合征、早產、胎兒窘迫、宮內猝死的發生率。當ICP發生時，母體的肝功能、血脂、雌激素均會發生一定變化，但是對于ICP胎兒的肝功能、TBA等研究仍比較少。

3.1妊娠期肝內膽汁淤積癥胎兒臍血總膽汁酸變化

正常情況下，胎兒膽汁酸通過胎盤向母體轉運是胎兒膽汁酸排泄的主要途徑，而對于胎盤膽汁酸轉運障礙的ICP孕婦胎兒，膽汁酸代謝可能不良。崔悅等[6]研究發現，ICP孕婦胎盤的膽汁酸轉運系統受損，胎兒向母體方向的膽汁酸流量減少。這種高膽汁酸環境，可能增加胎兒宮內缺氧、早產、宮內窘迫等情況的發生。鄭燕飛等[7]研究表明母體血及臍血中膽汁酸水平與ICP胎兒的宮內缺氧發生密切相關。一項前瞻性隊列研究分析發現ICP孕婦胎兒出現自發性早產、宮內窘迫、胎糞污染等可能性更高[8]。?elik等[9]對370名ICP孕婦的研究表明，當膽汁酸水平≥40μmol/L時，胎兒并發癥明顯增加。一項納入109篇文獻的meta分析表明，在單胎妊娠中，死產與最大膽汁酸濃度有關，而與丙氨酸氨基轉移酶無關[10]。近年來研究還發現膽汁酸可以引起細胞凋亡及壞死，并與膽汁酸的濃度及作用時間相關[11]。當膽汁酸濃度介于0.25～0.50mmol/L時，對肝細胞漿膜的Na+/K-ATP酶有抑制作用，可改變細胞膜脂質流動性，但是這種作用是可逆的。但當膽汁酸濃度超過1mmol/L時可導致漿膜的Na+/K-ATP酶失活，出現酶漏現象。本研究也證實ICP孕婦的胎兒臍帶血TBA水平較正常孕婦胎兒明顯升高。

3.2妊娠期肝內膽汁淤積癥胎兒肝功能變化

膽紅素具有一定的細胞毒性，可以抑制神經細胞的氧化磷酸化，引起ATP的產生減少，可以誘導小腦顆粒神經元凋亡；與臍血紅細胞培養時可引起紅細胞ATP酶活性下降。IBIL易與細胞膜脂質結合，降低細胞膜流動性，而且膽紅素還可以增加膽汁酸的細胞毒性。Wang等[12]研究發現正常肝功能組新生兒出生時及出生后1、5分鐘Apgar評分均高于肝功能異常組。張蘭等[13]研究發現ICP患者肝酶指標、膽汁酸水平明顯升高，與新生兒預后有密切的聯系，其建議加強對肝酶指標及TBA的監測，以改善新生兒結局。本研究結果顯示，ICP組的TBIL、DBIL、IBIL較對照組明顯升高，而且ICP組的轉氨酶水平也較對照組升高。ICP組胎兒膽汁酸的水平與臍血中膽紅素、AST、ALT及GGT水平也呈正相關關系，原因可能是由于膽汁酸的升高，導致胎兒的肝細胞損害，進而出現膽紅素及肝酶水平的升高。

綜上所述，ICP孕婦胎兒膽汁酸和肝功能指標均出現增高，而且膽汁酸的水平與肝功能指標的水平呈現正相關。膽汁酸代謝的失衡可能是ICP胎兒出現宮內窘迫、自發性早產、宮內窘迫、胎糞污染等并發癥的原因。這不僅為進一步研究ICP的發病機制提供一定的臨床依據，而且對ICP孕婦的治療具有重要的意義。研究不足之處在于樣本量較少，而且采用臍血監測，可能與胎兒體內情況存在一定差異，需要進一步的研究論證。